抑郁和癡呆的關(guān)系

曹月洲

抑郁和癡呆的關(guān)系

曹月洲

曹月洲 副主任醫(yī)師

抑郁是常見的疾病，約1／5的人在其一生有過抑郁發(fā)作的經(jīng)歷［1］。癡呆是老年人常見的疾病，年齡＞65歲的老年人，每增加5歲，癡呆發(fā)病危險增加1倍［2］，而＞90歲人群的癡呆發(fā)病率增加至50%［3］。大量研究提示抑郁和癡呆相關(guān)，其相關(guān)機制涉及多個方面。首先，癡呆患者常有抑郁癥狀；其次，抑郁可能是對早期認(rèn)知缺陷的反應(yīng)；再次，抑郁可損傷認(rèn)知功能導(dǎo)致假性癡呆；最后，抑郁可能是癡呆的早期表現(xiàn)或者危險因素。隨著快速老齡化社會的到來，深入理解抑郁和癡呆的關(guān)系就顯得尤為重要。約20%阿爾茨海默病（AD）患者罹患抑郁癥［4］，約50%血管性癡呆患者伴有抑郁［5］。雖然抑郁和癡呆分屬不同的臨床范疇，但是它們卻有很多共同的特征，如注意力和工作記憶損害、睡眠模式改變、社交和工作能力減退［4?5］。抑郁和癡呆的內(nèi)在關(guān)系是復(fù)雜的，當(dāng)兩者共存時常難以鑒別。本文回顧了早年和晚年抑郁與癡呆發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系，重點從疾病機制的角度闡述抑郁和癡呆的相關(guān)性。

1 抑郁和癡呆的風(fēng)險

既往的多數(shù)研究集中于晚年（≥60歲患者）抑郁或者抑郁癥狀和癡呆的關(guān)系，而關(guān)于早年（＜60歲患者）抑郁和癡呆的關(guān)系研究較少。目前，多數(shù)研究證據(jù)認(rèn)為晚年抑郁和癡呆風(fēng)險相關(guān)。現(xiàn)在年輕人和中年人抑郁發(fā)病率高，而癡呆要經(jīng)過很長的臨床潛伏期，因此研究早年抑郁有助于在癡呆前期確定抑郁和癡呆的風(fēng)險關(guān)系。近期在美國人群中開展的研究表明，早年抑郁或者早發(fā)抑郁癥和癡呆發(fā)生的風(fēng)險顯著相關(guān)。

2 抑郁和癡呆相關(guān)的機制

抑郁的疾病過程和癡呆的特異性神經(jīng)病理表現(xiàn)具有相似的機制，這些機制包括：（1）血管性疾病；（2）糖皮質(zhì)激素的變化和海馬萎縮；（3）β淀粉樣蛋白沉積增多；（4）炎癥改變；（5）神經(jīng)生長因子缺乏。

2.1 血管性疾病 血管性疾病具有很強的依據(jù)來證明抑郁和癡呆相關(guān)。這一結(jié)論主要來自于“血管性抑郁”假說［6］。該假說認(rèn)為腦血管病容易誘發(fā)、加重某些老年抑郁癥狀或使癥狀持續(xù)，難以緩解。血管性損傷以及腦結(jié)構(gòu)性變化可以導(dǎo)致晚年抑郁的發(fā)生［7?8］。但是，血管病或者血管損害是否導(dǎo)致抑郁或者由抑郁引起仍不明確，因為無論腦血管病還是抑郁，均可以增加彼此的發(fā)生風(fēng)險。抑郁可以通過多種可能機制增加腦血管病風(fēng)險，如不良行為方式（抽煙、少動），下丘腦?垂體?腎上腺軸失調(diào)，代謝綜合征引起的皮質(zhì)醇增高，內(nèi)皮功能損傷和高血壓，促炎癥因子［9］。尤其值得一提的是，抑郁可增加新發(fā)心肌梗死和卒中的風(fēng)險［10］。此外，有強烈證據(jù)表明腦血管病可以促進(jìn)抑郁的發(fā)生。心肌梗死后和卒中后，抑郁發(fā)生風(fēng)險顯著增加［8］。核磁共振顯像研究表明，老年人缺血性腦損傷和抑郁或者抑郁癥狀的相關(guān)性尤其強烈［11］?？v向研究表明大范圍皮層、白質(zhì)損傷和嚴(yán)重的皮層下白質(zhì)退變顯著增加抑郁癥狀的產(chǎn)生，這些白質(zhì)改變先于晚年抑郁并且可以預(yù)測晚年抑郁的發(fā)生［12］。

腦血管疾病可以導(dǎo)致癡呆的臨床表現(xiàn)，進(jìn)一步支持了“血管?抑郁?癡呆理論”［13］。腦額葉紋狀體的缺血性損傷可以導(dǎo)致顯著的認(rèn)知能力缺陷［14］。腦額葉紋狀體的缺血性損傷可以解釋晚年抑郁中常見的執(zhí)行功能受損、精神行為遲滯以及對治療抵抗現(xiàn)象［9，14］。由此可見，缺血性腦損傷是抑郁和相關(guān)認(rèn)知損害的常見病因。

2.2 皮質(zhì)醇?海馬通路 抑郁和癡呆相關(guān)的另一個機制是皮質(zhì)醇水平增加導(dǎo)致海馬萎縮。在這條通路中，抑郁和抑郁癥狀激活下丘腦?垂體?腎上腺軸并增加糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，從而損傷海馬并引起糖皮質(zhì)激素受體的下調(diào)。這一反應(yīng)的凈效應(yīng)就是下丘腦?垂體?腎上腺軸負(fù)反饋受損以及腎上腺糖皮質(zhì)激素慢性升高（糖皮質(zhì)激素瀑布）［15］，最終引起海馬萎縮、認(rèn)知缺陷、糖皮質(zhì)激素異常的惡性循環(huán)［9］。

據(jù)報道，抑郁和癡呆患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素代謝受損（如皮質(zhì)醇生物利用度增加）［16］。海馬萎縮是AD患者腦部的早期表現(xiàn)之一，而研究也發(fā)現(xiàn)抑郁患者的海馬體積縮?。?7］。研究者基于動物應(yīng)激模型的研究提出了皮質(zhì)醇?海馬理論。動物實驗發(fā)現(xiàn)高應(yīng)激狀態(tài)或者外源性糖皮質(zhì)激素可以損傷海馬神經(jīng)元和記憶能力，而且應(yīng)激狀態(tài)和糖皮質(zhì)激素過量導(dǎo)致的海馬損傷是一個長期進(jìn)展的過程［15］。

研究發(fā)現(xiàn)海馬體積損失可以增加認(rèn)知能力下降的風(fēng)險［18］，甚至導(dǎo)致成人抑郁患者進(jìn)展為癡呆［19］。在復(fù)發(fā)性抑郁癥和長期抑郁癥患者中，均發(fā)現(xiàn)海馬體積縮小［20?21］，進(jìn)一步支持皮質(zhì)醇?海馬機制。然而，即使證實了抑郁和海馬萎縮之間的直接相關(guān)性，也有其他證據(jù)表明抑郁和海馬萎縮的聯(lián)系是由皮質(zhì)醇水平增加介導(dǎo)的［16］。此外，其他研究也表明，在抑郁癥和其他精神疾病患者中，海馬萎縮還與炎癥變化和神經(jīng)生長因子缺乏有關(guān)［22?23］。

2.3 淀粉樣斑塊形成 像海馬萎縮一樣，大腦中淀粉樣蛋白斑塊也是診斷AD特征表現(xiàn)之一。淀粉樣蛋白和tau蛋白聚集分別是AD腦內(nèi)神經(jīng)炎癥斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分［23］。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)伴有抑郁癥的AD患者海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)神經(jīng)炎癥斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的數(shù)量比不伴有抑郁的AD患者明顯增多［24］。因此，淀粉樣斑塊形成可能是抑郁癥與AD關(guān)聯(lián)的一個機制。

抑郁和淀粉樣蛋白有關(guān)這一假說來源于抑郁和糖皮質(zhì)激素相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)使β淀粉樣蛋白增加的現(xiàn)象［4，16］。這一假說最初來源于AD動物模型。給予實驗動物應(yīng)激水平的糖皮質(zhì)激素可以增加淀粉樣前體蛋白和β淀粉樣前體蛋白裂解酶的穩(wěn)態(tài)濃度，從而促進(jìn)β淀粉樣蛋白形成［25］。此外，抑郁還可以通過干擾AD疾病早期的淀粉樣病變過程而影響β淀粉樣蛋白的聚集。

近期研究表明，抑郁癥患者的血漿β淀粉樣蛋白濃度與其認(rèn)知損害有關(guān)。一種淀粉樣蛋白相關(guān)的抑郁癥（抑郁伴有Aβ40：Aβ42比率增高）被認(rèn)為與記憶損害、視覺空間的能力損害和執(zhí)行功能損害有關(guān)［26］。

2.4 炎癥改變 研究表明，慢性炎癥在抑郁和癡呆的病理生理學(xué)機制中起關(guān)鍵作用［21］。抑郁增加細(xì)胞因子水平，導(dǎo)致抗炎癥反應(yīng)和免疫抑制調(diào)節(jié)減弱，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)促炎反應(yīng)增加，最終引起認(rèn)知缺陷和癡呆［27］。此外，促炎細(xì)胞因子可以干擾5?羥色胺代謝，并且降低突觸可塑性和海馬神經(jīng)再生［4，21］。

炎癥過程與抑郁癥的多種神經(jīng)退行變機制和促炎癥細(xì)胞因子的關(guān)系是錯綜復(fù)雜的。體外和體內(nèi)研究表明，β?淀粉樣蛋白可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使之釋放促炎癥細(xì)胞因子［28］，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者存在小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活化［29］。因此，慢性炎癥可以解釋為何抑郁病史能促進(jìn)癡呆的發(fā)展。不過，近期小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥在癡呆和抑郁中的作用受到了一些質(zhì)疑，未來仍然需要更多的研究來闡明并確認(rèn)炎癥和抑郁、癡呆的關(guān)系。

2.5 神經(jīng)生長因子 抑郁和癡呆相關(guān)的另一個聯(lián)系是神經(jīng)營養(yǎng)因子（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的濃度和活性降低［4］。神經(jīng)營養(yǎng)因子是生長因子的一部分，它們對維持神經(jīng)元健康以及調(diào)節(jié)突觸可塑性是必需的［30］。應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁動物模型研究、抑郁患者和AD患者中均能發(fā)現(xiàn)BDNF信號受損［4］。研究還表明，抑郁和AD患者海馬內(nèi)BDNF的mRNA水平下降［16］?；谶@些發(fā)現(xiàn)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)可塑性中的關(guān)鍵作用，BDNF被認(rèn)為對海馬體的完整性和認(rèn)知的維護(hù)十分重要。其他重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子還包括轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF?β1）、胰島素樣生長因子1（IGF?1）和血管內(nèi)皮來源生長因子（VEGF）［30］。

2.6 單胺 促炎細(xì)胞因子可以干擾5?羥色胺代謝，并降低突觸可塑性和海馬神經(jīng)再生。研究還發(fā)現(xiàn)抑郁和AD共病時藍(lán)斑部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元丟失增加［4］，提示去甲腎上腺素能系統(tǒng)也是抑郁和癡呆相關(guān)的可能機制之一。

3 治療研究進(jìn)展和啟示

雖然，尚未明確抑郁癥是否是癡呆的一種前驅(qū)表現(xiàn)或是癡呆的危險因素，但是目前研究提示抑郁和癡呆的風(fēng)險之間有很強的相關(guān)性。伴有抑郁的輕度認(rèn)知功能障礙患者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險是單純輕度認(rèn)知功能障礙患者的2倍多［31］。如果患者（尤其老年患者）存在抑郁或者抑郁癥狀，那么就有必要對其進(jìn)行認(rèn)知障礙篩查。研究還提示，應(yīng)密切監(jiān)測年輕時患有抑郁癥的老年人再發(fā)抑郁癥或出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，采用藥物、行為干預(yù)等手段治療老年抑郁癥患者可以改善其認(rèn)知和記憶能力［32］，并可減輕癡呆相關(guān)的病理生理改變［19，33］。給予有認(rèn)知障礙的老年抑郁癥患者抗抑郁藥物和膽堿酯酶抑制劑治療后，患者記憶能力明顯改善［34］。聯(lián)合抗抑郁藥物與行為干預(yù)（如運動、減少心血管風(fēng)險）可以防止認(rèn)知能力下降。聯(lián)合抗抑郁藥物、膽堿酯酶抑制劑、維生素、調(diào)節(jié)飲食、改變不良生活方式和鍛煉，可以改善認(rèn)知能力下降并提高記憶力和大腦額葉功能［35］。

4 結(jié)論

本文重點回顧了抑郁癥和癡呆風(fēng)險的有關(guān)研究，關(guān)注抑郁對防治癡呆具有重要意義。早年抑郁是癡呆的一個重要危險因素，但抑郁是否是老年癡呆真正的危險因素，或者是否存在能引起抑郁和癡呆的第3個因素仍然未知。此外，晚年抑郁和癡呆相關(guān)的本質(zhì)關(guān)系依然不明?？傊F(xiàn)代社會人口正在迅速老化，預(yù)計到2050年癡呆的風(fēng)險是目前4倍［2?3］。因此干預(yù)可改變的危險因素如抑郁癥，并研究其對降低老年癡呆癥風(fēng)險的影響勢在必行。抑郁和癡呆相關(guān)的機制是多因素的，且這些因素之間可能并不相互排斥，采用聯(lián)合治療方案可能是最有前景的方法。

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