加巴噴汀和卡馬西平治療新診斷老年癲的療效及藥物保留率比較

王根娣 鐘建國(guó) 陳紅蘭

王根娣 鐘建國(guó) 陳紅蘭

癲沎是神經(jīng)科第2位常見疾病,其中老年人癲沎占所有人群的榜首,國(guó)外資料顯示65～69歲發(fā)病率約為90/10萬(wàn),>80歲人群發(fā)病率為150/10萬(wàn)[1]。老年癲沎多為癥狀性癲沎,針對(duì)老年人特有的藥物耐受性、不良反應(yīng)及藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),結(jié)合老年患者合并疾病多,常需服用多種藥物,因此抗癲沎藥物(AEDs)的療效、安全性和耐受性就成為考慮其用藥的重點(diǎn)[2]。其中AEDs的保留率成為評(píng)價(jià)藥物的重要指標(biāo)[3]。 2005年國(guó)際抗癲沎聯(lián)盟建議在初始單藥治療新診斷和未治療的老年癲沎患者時(shí),首選加巴噴汀和拉莫三嗪[4]。目前國(guó)內(nèi)尚無關(guān)于加巴噴汀治療老年癲沎的文獻(xiàn)報(bào)道,本研究擬在首次確診為癲沎的老年患者中,采取隨機(jī)對(duì)照研究,分別服用加巴噴汀及卡馬西平,隨訪觀察患者12周、48周的治愈(有效)率、保留率的差異,探索老年癲沎患者選用加巴噴汀治療的可行性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 2010年 1月至2012年12月就診于東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院癲沎?？苹颊?9例,年齡65～84歲，隨機(jī)分為加巴噴汀試驗(yàn)組和卡馬西平對(duì)照組,2組各有1例失訪,47例進(jìn)入療效對(duì)照分析,其中男29例,女18例,平均(73.8±5.2)歲。加巴噴汀組24例,男16例,女8例,平均(73.9±5.8)歲,卡馬西平組23例,男13例,女10例,平均(73.7±4.5)歲。2組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組人群在疾病相關(guān)資料、發(fā)作類型、MMSE評(píng)分等方面均無明顯差異,具有可比性。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲首次出現(xiàn)癲沎,既往未使用抗癲沎藥物;(2)經(jīng)臨床癥狀學(xué)、長(zhǎng)(短)程腦電圖證實(shí)為癲沎(有≥2次癲沎發(fā)作),符合國(guó)際抗癲沎聯(lián)盟1981年關(guān)于癲沎的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)預(yù)計(jì)生存期≥12月;(4)患者及家屬愿意參加、良好合作。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往或同時(shí)患有其他嚴(yán)重威脅生命期限的疾病，如惡性腫瘤等;(2)嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾患;(3)有嚴(yán)重精神病史或有顯著的認(rèn)知功能障礙而無家人照料者;(4)65歲前既往有癲沎病史;(5)狀態(tài)關(guān)聯(lián)性癇性發(fā)作(如高血糖、低血糖)或正在參與其他臨床藥物試驗(yàn)。

1.1.3 終止原藥物治療標(biāo)準(zhǔn):(1)治療中出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)無法繼續(xù)接受原定治療方案;(2)患者要求退出原藥物試驗(yàn)。(3)治療無效或惡化。

1.2 用藥方法 加巴噴汀組:加巴噴汀第1天300 mg,第2天600 mg,第3天900 mg,第4天1200 mg,根據(jù)體質(zhì)量等個(gè)體差異,維持劑量為1200～1800 mg/d,分 3 次口服。卡馬西平組:卡馬西平2.5 mg/(kg·d),每5～7 d加量1次,根據(jù)患者體質(zhì)量等個(gè)體差異逐漸增加至5～20 mg/(kg·d),維持有效血藥濃度4～12 μg/ml。

1.3 療效評(píng)估

1.3.1 以治療后48周的藥物保留率為主要療效指標(biāo),總有效率及耐受性作為次要療效指標(biāo)。

1.3.2 藥物保留率的計(jì)算公式[5]:每12周仍在繼續(xù)服用該藥物的患者數(shù)與本組入組總?cè)藬?shù)的百分比。療效評(píng)價(jià)公式為:(治療前患者的各種發(fā)作形式的頻率-治療12周后的發(fā)作頻率)/治療前患者的各種發(fā)作形式的頻率。顯效:治療后發(fā)作次數(shù)減少 76%～100 %;有效:治療后發(fā)作次數(shù)減少 49%～75%;改善:治療后發(fā)作次數(shù)減少25%～50%;或發(fā)作的間歇期延長(zhǎng)和(或)發(fā)作程度減輕,發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短;無效或惡化:發(fā)作次數(shù)減少<25%或增多者?？傆行蕿轱@效和有效例數(shù)總和與總?cè)虢M人數(shù)的百分比。

1.3.3 安全性觀察:包括發(fā)生不良事件的觀察(皮疹、心律失常、眩暈平衡障礙等)、 實(shí)驗(yàn)室及器械檢查(肝腎功能、電解質(zhì)、血尿常規(guī)、心電圖)和生命體征方面如血壓、心率、呼吸頻率等的改變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均用SPSS 17.0軟件包處理,計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn),以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

2.1.1 2組病例的藥物保留率比較:第48周時(shí),加巴噴汀組的藥物保留率更高,2組間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組藥物的保留率比較(n,%)

注:與卡馬西平組比較,*P<0.05

2.1.2 癲沎發(fā)作次數(shù)和總有效率比較:2組治療12周時(shí)發(fā)作的次數(shù)均有所減少, 但組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 12周時(shí)2組有效率比較(n)

2.2 安全性比較 2組病人均有不良反應(yīng)事件發(fā)生。加巴噴汀組:1例輕度腎功能不全(因原有基礎(chǔ)高血壓,是否與加巴噴汀相關(guān)未能完全確定),生命體征方面如血壓、心率、呼吸頻率等均未見明顯的改變。卡馬西平組:2例因皮疹停用,其中1例因嚴(yán)重藥疹住院治療,1例停用藥物后皮疹逐漸消失;1例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩;1例低鈉血癥(血鈉124 mmol/L),鈉鹽補(bǔ)充后仍不能糾正,停藥后改善。1例出現(xiàn)明顯眩暈及平衡障礙,停藥1周后眩暈消失,1例出現(xiàn)骨髓抑制。上述6例患者均停用卡馬西平。2組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。加巴噴汀組的輕微不良反應(yīng)主要有嗜睡、頭暈、乏力和惡心嘔吐等,共計(jì)6例,上述癥狀服藥早期(3周內(nèi))出現(xiàn),持續(xù)時(shí)間短,且癥狀隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕,未特殊處理。而卡馬西平組輕微不良反應(yīng)主要有眩暈感、乏力和惡心嘔吐等7例,2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

老年癲沎絕大多數(shù)為癥狀性,發(fā)作形式多為部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。腦血管病是首位病因,其次分別為腦腫瘤、腦外傷、腦萎縮等。癲沎反復(fù)發(fā)作增加患者住院次數(shù),易加重患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷和癲沎相關(guān)意外傷害事件發(fā)生,降低患者的生活能力,增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2,6]。由于老年患者心、肺、肝、腎等重要臟器功能下降,代謝減慢,藥物半衰期延長(zhǎng),容易發(fā)生不良反應(yīng)。常合并其他系統(tǒng)疾病,同時(shí)服用多種藥物,增加了藥物相互作用、不良反應(yīng)的發(fā)生率及藥物蓄積的危險(xiǎn),故選擇保留率高的藥物尤為重要[3,7]。藥物保留率是綜合療效、不良反應(yīng)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、患者意愿等因素的基礎(chǔ)上對(duì)藥物的療效進(jìn)行評(píng)價(jià),能全面反映該藥物的不良反應(yīng)、性價(jià)比以及患者接受程度[8],對(duì)評(píng)價(jià)AEDs的安全性尤為重要。

卡馬西平屬傳統(tǒng)AEDs,是全球使用最為廣泛的部分性癲沎的治療藥物,國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)>60歲新發(fā)癲沎的患者研究結(jié)果提示加巴噴汀、拉莫三嗪與卡馬西平有效性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但藥物耐受性顯著高于卡馬西平,提示加巴噴汀和拉莫三嗪可作為老年新發(fā)癲沎的首選治療[9]?？R西平治療部分性癲沎療效確切,但其具有影響認(rèn)知、骨髓抑制、剝脫性皮炎、抑制心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)等諸多不良反應(yīng),老年患者服用耐受性較差[9]。加巴噴汀屬新型AEDs,1993和1994年分別在歐美上市,是人工合成的結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)類似的氨基酸物質(zhì),其確切的抗癲沎機(jī)制尚不完全清楚。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其具有多重而復(fù)雜的細(xì)胞和突觸效應(yīng),可能是作用于神經(jīng)細(xì)胞膜上的載體蛋白,影響觸發(fā)驚厥發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)的生成;部分學(xué)者認(rèn)為本藥抗驚厥的特性與集中在海馬和皮質(zhì)的神經(jīng)元樹突內(nèi)的受體條件位點(diǎn)結(jié)合有關(guān),通過與神經(jīng)元膜上特異性的高親合力位點(diǎn)結(jié)合后,減少神經(jīng)興奮性遞質(zhì)谷氨酸及天門冬氨酸的形成,從而發(fā)揮抗驚厥作用[9]。

國(guó)際抗癲沎聯(lián)盟最新發(fā)布的抗癲沎藥物的指南推薦將拉莫三嗪和加巴噴汀為老年癲沎的治療首選藥物[4],而國(guó)內(nèi)目前尚無加巴噴汀單藥治療老年癲沎的對(duì)照研究,本研究結(jié)果提示加巴噴汀單藥治療老年癲沎時(shí),療效與卡馬西平相當(dāng)。本研究加巴噴汀組主要不良反應(yīng)癥狀輕微,持續(xù)時(shí)間短,隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕,僅1例因輕度肌酐升高而停用,且腎功能不全1例未能最終明確是否與加巴噴汀有關(guān)。卡馬西平藥物不良反應(yīng)主要為皮疹、粒細(xì)胞減少、低鈉血癥、抑制心肌傳導(dǎo)、眩暈,本研究中6例因不良反應(yīng)而停用,引起停藥的主要原因?yàn)榀熜芳鸭安涣挤磻?yīng),上述原因?qū)е驴R西平的保留率顯著下降,與國(guó)外的研究資料結(jié)論類似[4]。

通過本研究,加巴噴汀單藥治療老年癲沎具有如下優(yōu)勢(shì):(1)服用起效快,3～5 d即可達(dá)到有效治療劑量,能較快地達(dá)到控制癲沎發(fā)作所需劑量;(2)在體內(nèi)不代謝,與其他藥物之間相互作用少,對(duì)心、肝、腎等重要臟器功能影響小,無明顯認(rèn)知影響;(3)國(guó)產(chǎn)加巴噴汀費(fèi)用較低。(4)藥物不良反應(yīng)輕微,藥物保留率高。加巴噴汀能達(dá)到與卡馬西平接近的治療效果,48周時(shí)藥物使用保留率較卡馬西平更高。本臨床研究數(shù)據(jù)提示加巴噴汀可作為國(guó)內(nèi)老年人新發(fā)癲沎的一線藥物。但本研究觀察周期為48周,樣本量小,其安全性及有效性有待于今后更大樣本量及更長(zhǎng)觀察周期的臨床研究。

[1] Wallace H, Shorvon S, Tallis R. Age-specific incidence and prevalence rates of treated epilepsy in an unselected population of 2,052,922 and age-specific fertility rates of women with epilepsy [J]. Lancet, 1998, 352(9145): 1970-1973.

[2] Ramsay RE, Rowan JA, Pryor FM. Special considerations in treating the elderly patient with epilepsy [J].Neurology, 2004, 62(5 Suppl 2): S24-S29.

[3] Ben-Menachem E, Sander JW, Privitera M, et al. Measuring outcomes of treatment with antiepileptic drugs in clinical trials [J]. Epilepsy Behav, 2010, 18(1/2): 24-30.

[4] Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine[J]. Neurology, 2005, 64(11):1868-1873.

[5] Simister RJ,Sander JW, Koepp MJ. Long-term retention rates of new antiepileptic drugs in adults with chronic epilepsy and learning disability [J]. Epilepsy Behav, 2007, 10(2): 336-339.

[6] Stephen LJ, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people [J]. Lancet, 2000, 355(9213): 1441-1446.

[7] Pugh MJ, Foreman PJ, Berlowitz DR, et al. Prescribing antiepileptics for the elderly:differences between guideline recommendations and clinical practice [J]. Drugs Aging, 2006, 23(11): 861-875.

[8] Ferrendelli JA. Concerns with antiepileptic drug initiation: safety, tolerability, and efficacy [J]. Epilepsia, 2001, 42 (Suppl 4): 28-30.

[9] Taylor CP. Energing perspectives or the mechanism of action of gabapentin [J]. Neurology, 1994, 44(6 Suppl 5): S10-S16.

Efficacy and retention rate of gabapentin and carbamazepine in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy

WANGGen-di,ZHONGJian-guo,CHENHong-lan.DepartmentofNeurology,YanchengHospitalAffiliatedtoMedicalCollegeofSoutheastUniversity,Yancheng224001,China

Objective To observe the efficacy and retention rate of gabapentin and carbamazepine in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy. Methods Forty-seven elderly patients with newly-diagnosed epilepsy were randomized to receive either gabapentin (24 cases) or carbamazepine (23 cases). Seizure control and drug retention rate were used to evaluate the curative effect. Results Retention rate followed by a 48-week treatment period in the gabapentin group was 79.2%, compared with 47.8% in the carbamazepine group. The difference was statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the seizure control between the gabapentin group (75.0%) and the carbamazepine group (69.6%). Conclusions Gabapentin and carbamazepine have similar effects in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy. However, gabapentin is superior to carbamazepine in the retention rate, which could be recommended as a first-line drug in these patients.

gabapentin; epilepsy; aged;retention rate

224001江蘇省鹽城市,東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

鐘建國(guó),Email: jsyczjg@126.com

R 971.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.021

2014-08-06)