分化型甲狀腺癌多學科聯(lián)合治療臨床療效評價及15年隨訪研究*

楊凡慧，王琴，彭一檬，張春銀，陳躍，曾宏

分化型甲狀腺癌多學科聯(lián)合治療臨床療效評價及15年隨訪研究*

楊凡慧，王琴，彭一檬，張春銀，陳躍，1曾宏

（四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科；1血管外科，四川瀘州646000）

目的：探討多學科聯(lián)合治療（手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制）DTC的臨床療效及其必要性、安全性。方法：回顧分析我院血管外科及我科1995年1月1日至1999年12月31日患分化型甲狀腺癌患者行多學科聯(lián)合治療（手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制）的120例患者治療效果、不良反應及生育情況。手術方式：甲狀腺全切或次全切，部分病人行頸淋巴結清掃；術后2周行131I治療，再行甲狀腺激素替代抑制治療。結果：120例甲狀腺癌經手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制治療后：①DTC患者131I治療后Tg水平較131I治療前Tg水平顯著減低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；②總有效率為95.00%，總的復發(fā)或轉移率為12.50%，與DTC相關的總死亡率為僅3.33%；③口服131I 1～3 d后，少數(shù)患者出現(xiàn)頸部及上腹部不適、惡心、嘔吐等反應，但均為一過性的。131I治療期間患者的外周血白細胞出現(xiàn)不同程度的下降,多數(shù)程度較輕,無需干預治療，治療后4周檢查，均恢復正常。120例患者15年間未見有新發(fā)實體瘤。DTC患者在接收多學科治療1年以后，有31名患者育有后代，智力及發(fā)育均未見異常。結論：本研究表明，對DTC患者實行多學科聯(lián)合治療：①治愈率高，復發(fā)或轉移率、死亡率低，臨床療效顯著。②131I治療后出現(xiàn)的不良反應輕微、可控，且對患者的生育力及其后代的發(fā)育、健康狀況的影響與普通人群無顯著性差異。

分化型甲狀腺癌；外科手術；放射療法；碘放射性同位素；甲狀腺激素

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）是甲狀腺癌中最常見的類型，約占90%以上。DTC病理分型有乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer,PTC）、濾泡狀甲狀腺癌(follicular thyroid cancer,FTC)[1]。盡管DTC發(fā)病率在逐年增高，但該疾病惡性程度低、病死率不高，且隨著診斷技術的進步及綜合治療的改進，其預后良好[2]。近年來，國際公認DTC治療方案為手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制多學科聯(lián)合治療[3]。但多年前，我國DTC相關學科醫(yī)師對其治療方案還尚存分歧，為探討多學科聯(lián)合治療DTC的臨床療效及必要性，筆者回顧性分析DTC患者行多學科聯(lián)合治療后的復發(fā)與轉移情況、術后131I治療不良反應情況及生育情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

1995年1月1日至1999年12月31日，我科聯(lián)合血管甲狀腺外科，選擇120例DTC（病理證實）患者，其中男24例、女86例，平均年齡（42.26± 11.34）歲。

1.2 外科手術

120例DTC患者，手術方式：甲狀腺全切或次全切，部分病人行頸淋巴結清掃。病理證實PTC 78例，F(xiàn)TC 42例。分期：I期12例，II期61例，III期29例，IV期18例（TNM分期）。

1.3131I清甲或清灶

甲狀腺切除后暫不服甲狀腺激素，低碘飲食，術后2周再次入院行131I治療。（TSH＞30 mIU/mL）治療前測定FT3、FT4、TSH、TGAb、TG、PTH、甲吸率、甲狀腺99mTcO4顯像、ECG、肝腎功能、頸部B超及胸部X片檢查。服藥當天開始口服潑尼松（10 mg/tid）、含化維生素C（每隔4 h含2片），均持續(xù)1周。131I劑量100～200 mCi。所有131I治療的DTC患者在治療前知情告知并簽署知情同意書。

1.4 甲狀腺激素替代抑制

131I服后3 d開始甲狀腺激素替代抑制治療（左甲狀腺素鈉片100μg/qd）。1月后測定甲狀腺激素水平，調整服藥劑量。

1.5 檢查與隨訪情況。

服131I后2～10 d行131I WBI顯像；1月后測定甲狀腺激素水平，調整甲狀腺激素劑量；3月后復查FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg；6個月復查時行131I WBI顯像，甲吸率、FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg測定等；以后每1年隨訪一次，內容同6月隨訪內容。

1.6 療效評估參考標準。

臨床治愈：①臨床癥狀消失；②131I WBI顯像陰性；③甲狀腺床區(qū)吸131I率＜1%；④TSH＜0.1～1.0 mIU/mL,Tg＜1 ng/mL，TgAb正常。治療好轉：臨床癥狀得到控制，原發(fā)灶縮小，轉移灶減少，Tg水平降低。治療無效：臨床癥狀未緩解甚至加重或死亡，原發(fā)灶無變化或增大，轉移灶增大或增多，T G較前增高。有效＝治愈＋好轉。復發(fā)或轉移：①131I WBI顯像甲狀腺床區(qū)有顯像劑濃聚；②131I WBI顯像遠處有轉移病灶；③甲狀腺床區(qū)吸131I率≥1%；或/和④Tg＞10.0 ng/mL，TgAb正常；⑤手術切除復發(fā)灶或/和轉移灶后病理證實。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用x±s表示。數(shù)據(jù)在確認符合正態(tài)分布后分組數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DTC患者多學科聯(lián)合治療后-前期隨訪結果

120例甲狀腺癌經手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制治療后：服131I后2～10 d行131I WBI顯像：131I WBI顯像陰性為75.8%（91/120），14.2%（17/ 120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚，10%（12/ 120）的患者發(fā)現(xiàn)轉移灶，其中有5.8%（7/120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚合并有轉移灶。

1個月后復查Tg結果：DTC全切術后，無論是術前證實有轉移的還是沒有轉移的，經131I治療后的Tg水平都較131I治療前的Tg水平低，且差異有統(tǒng)計學意義。（見表1）

表1 DTC全切術后131I治療前、后Tg水平比較（x±s，g/mL）

3個月后復查結果：85%(102/120)的患者FT3、FT4正常，TSH＜0.1～1.0 mIU/mL，15%(18/120)的患者FT3、FT4降低，TSH增高（未按醫(yī)囑服用甲狀腺激素）。

6個月后復查結果：①131I WBI顯像：131I WBI顯像陰性為89.2%（107/120），5%（6/120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚，5.8%（7/120）的患者發(fā)現(xiàn)轉移灶，其中有4.2%（5/120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚合并有轉移灶；②甲狀腺床區(qū)攝碘率測定：有91.7%（110/120）的患者甲狀腺床區(qū)吸131I率＜1%，8.3%（10/120）的患者甲狀腺床區(qū)吸131I率≥1%；③93.3%(112/120)的患者TSH＜0.1～1.0 mIU/ mL，Tg＜1ng/mL，TgAb正常。對殘留灶及發(fā)現(xiàn)的轉移灶再次給予了131I治療。（見表2）

表2 131I治療后前期隨訪結果

2.2 DTC患者多學科聯(lián)合治療后-后期隨訪結果

隨訪至2年，無復發(fā)病例，無死亡病例。隨訪至5年，有2例（1.67%）復發(fā)或轉移（2名患者均先手術切除病灶，再行131I治療），無死亡病例。隨訪至10年，有5例（4.17%）復發(fā)或轉移，死亡2例，其中1例死因與DTC無直接關系。隨訪至15年，有8例（6.72%）復發(fā)或轉移（6名患者均先手術切除病灶，再行131I治療；2名患者直接行131I治療），死亡5例，其中2例死因與DTC無直接關系。（見表3）

DTC多學科聯(lián)合治療后療效顯著，總有效率為95%，治愈率68.33%，其中甲狀腺乳頭狀癌的治愈率為67.95%，甲狀腺濾泡狀癌的治愈率為69.05%。多數(shù)DTC患者手術全切或次全切后行131I治療僅需1個療程，少數(shù)患者需要2～4個療程。治療無效者均為雙肺彌漫性轉移或/和遠處多處骨轉移。（見表4）

表3 131I治療后后期隨訪結果1

表4 131I治療后后期隨訪結果2

2.3 治療后不良反應

口服131I 1～3 d后，有17.5%（21/120）的患者出現(xiàn)上腹部不適，6.7%（8/120）患者伴有惡心和嘔吐，23.3%（28/120）患者有頸部不適感。131I治療期間30%（36/120）患者的外周血白細胞出現(xiàn)不同程度的下降,但多數(shù)程度較輕,無需干預治療。治療后4周隨訪，均恢復正常。120例患者隨訪15年間未見有新發(fā)實體瘤。

2.4 生育情況

120例DTC患者，在接受多學科治療1年以后，有31名患者育有后代，共計42個小孩，男25人，女17人，智力及發(fā)育均未見異常。

3 討論

甲狀腺癌是常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的DTC占其多數(shù)[2]。DTC是典型的涉及多學科疾病，手術切除DTC原發(fā)灶及轉移灶幾乎已被公認，但術后是否行131I清甲或清灶治療，各科醫(yī)師觀點尚未完全統(tǒng)一。為此，本研究搜集120例DTC患者行手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制多學科聯(lián)合治療，并隨訪15年，結果顯示其總有效率為95%，治愈率68.33%，總的復發(fā)或轉移率為12.50%，與DTC相關的總死亡率為僅3.33%，且與李鏡發(fā)[4]等人在甲狀腺癌術后大劑量131I治療后療效分析結果相似。根據(jù)美國甲狀腺學會（ATA）、美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)、歐洲腫瘤學會(ESMO)等學術組織出臺的甲狀腺癌相關指南，131I治療是DTC術后清除少量殘余甲狀腺組織及轉移灶的重要方法，國內指南也做了詳細說明[5-6]。

殘留甲狀腺組織也能通過鈉/碘共轉運子（Na+/I-symporter,NIS）攝取131I，131I在去除殘余甲狀腺組織的同時也可消除微小DTC病灶和遠處轉移灶，其發(fā)射的β射線平均射程為1mm，所以β射線對甲狀腺周圍的組織、器官影響甚小[7]。本研究結果表明，口服131I 1～3 d后，少數(shù)患者出現(xiàn)頸部及上腹部不適、惡心、嘔吐等反應，但均是一過性的。131I治療期間患者的外周血白細胞出現(xiàn)不同程度的下降,多數(shù)程度較輕,無需干預治療，治療后4周隨訪，均恢復正常。120例患者隨訪15年間未見有新發(fā)實體瘤。DTC患者在接收多學科治療1年以后，有31名患者育有后代，智力及發(fā)育均未見異常。且大量隨訪研究表明，DTC術后大劑量131I治療后患者其本身的生育情況及后代的發(fā)育、健康狀況均與普通人群無顯著性差異，患者以及后代的實體瘤、白血病等發(fā)生率也與普通居民無顯著性差異[8]。

綜上所述，DTC患者行手術+131I治療+甲狀腺激素替代抑制多學科聯(lián)合治療，其治愈率高，復發(fā)或轉移率、死亡率低，其臨床療效顯著；131I治療后出現(xiàn)的不良反應輕微、可控；回顧性分析15年隨訪，患者的生育力及其后代的發(fā)育、健康狀況均未見明顯異常。所以筆者認為，DTC的治療應在手術切除的基礎上注重131I治療和甲狀腺激素替代抑制治療的聯(lián)合應用，已盡量使患者獲益最大化。

1.李晨瑤,陳光.分化性甲狀腺癌的規(guī)范化治療[J].中國老年學雜志，2012，(05):1094-1096.

2.Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics,2010[J]. CA:a cancer journal for clinicians，2010,60(5):277-300.

3.Beasley NJ,Lee J,Eski S,et al.Impact of nodal metastases on prognosis in patients with well-differentiated thyroid cancer[J].Archives ofotolaryngology-head&neck surgery，2002,128(7):825-828.

4.李鏡發(fā),鄒德環(huán),佘立群,等.甲狀腺癌術后大劑量131I治療療效分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，(02): 129-130.

5.中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會.131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)[J].中華核醫(yī)學與分子影像雜志，2014,34(4): 264-278.

6.中華醫(yī)學會內分泌學分會,中華醫(yī)學會外科學分會內分泌學組,中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會.甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[J].中華內分泌代謝雜志，2012,28(10):779-797.

7.潘中允.實用核醫(yī)學[M].第1版.北京人民衛(wèi)生出版社，2014，1045-1060.

8.Grammatikakis I,Trakakis E,Evangelinakis N,et al.Successful pregnancy after radiotherapy with 131I for differentiated thyroid cancer.A case report and review of the literature[J].Clinical and experimental obstetrics&gynecology，2010,37(4):328-330.

（2015-03-31收稿）

Clinical study of effect of multidisciplinary therapy on differentiated thyroid carcinoma and fifteen year follow-up

Yang Fanhui，Wang Qin，Peng Yimeng，Zhang Chunyin，Chen Yue，1Zeng Hong
Department of Nuclear Medicine,Department of Uascular Surgery1，the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University

Ojective:To investigate the effect of multidisciplinary therapy on differentiated thyroid carcinoma (DTC)and its necessity and safety.Methods:120 DTC patients who were between Jan 1，1995 and Dec 31，1999 by the department of nuclear medicine and the department of vascular surgery of our hospital,multidisciplinary therapy including surgery,radioiodine therapy with iodine-131 and thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine were retrospectively analyzed.The operation method was total or subtotal thyroidectomy,and in some patients the lymph glands in neck were cut.Radioiodine therapy with iodine-131 2 weeks afte surgery,and then thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine.Results：①After surgery,the level of Tg after iodine-131 therapy was lower than before(P＜0.05).②The totaleffective rate was 95.00%,total recurrent or metastatic rate was 12.50%,and mortality rate was 3.33%.③1 to 3 days after oral iodine-131,a few patients felt discomfort on neck and abdomien even nausea,vomiting,etc.But all the symptoms disappeared soon.The DTC patient’s white blood cells decreased slightly without the need of treatment,which recovered to normal after 4 weeks.There was no tumor deteded after follow-up for 15 years.After 1 year,31 DTC patients had offsprings year after themultidisciplinary therapy,and the intelligence and development of all offspring were well.Conclusion：1. Multidisciplinary therapy is effective with high recovery rate，low recurrent or metastatic rate and low mortality rate.②The adverse reaction produced by radioiodine therapy with iodine-131 is slight and controlled well.The influence on patient fertility，child development and health of offspring was little,which had no significant diffarence compared with ordinary people.

Differentiated thyroid carcinoma；Surgery；Radioiodine therapy；Iodine radioisotopes；Thyrotropin

R817，R736，R61

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.04.013

*四川省“甲級醫(yī)學重點實驗室-功能分子影像”資助，獲得省級資助項目（川衛(wèi)辦發(fā)2013.5.12號文件）

楊凡慧（1987-），女，住院醫(yī)師，碩士研究生。

張春銀（1970-），男，教授，碩士，E-mail:zhang chunyin345@siaa.com