膿毒癥休克患者凝血功能及血漿蛋白C水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

付應(yīng)華，吳趨

膿毒癥休克患者凝血功能及血漿蛋白C水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

付應(yīng)華，吳趨1

(廣東省佛山市南海經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，廣東佛山528237，1南海高新區(qū)人民醫(yī)院ICU)

目的：探討膿毒癥休克患者凝血功能及血漿蛋白C水平與預(yù)后的相關(guān)性研究。方法：收集我院近3年共83例診斷為膿毒癥的患者作為研究對(duì)象，按患者預(yù)后分為病例組（膿毒癥休克存活患者）和對(duì)照組（膿毒癥休克死亡患者）。比較對(duì)照組和病例組凝血指標(biāo)及血漿蛋白C。結(jié)果：對(duì)照組凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、D-二聚體、纖維蛋白原及血漿蛋白C明顯高于病例組（P＜0.05）。結(jié)論：本次研究認(rèn)為凝血指標(biāo)中凝血酶原時(shí)間、D-二聚體與膿毒癥休克病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定相關(guān)，及早干預(yù)并治療凝血功能紊亂，對(duì)于提高患者的存活率有積極的意義。

膿毒癥休克；凝血功能；預(yù)后

膿毒癥（sepsis）發(fā)生后，早期臨床癥狀不典型性，一旦病情進(jìn)展迅速，若治療不及時(shí)，死亡率很高。有學(xué)者[1]指出炎性因子（如白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白）對(duì)診斷膿毒癥有很高的價(jià)值。但是局部感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、分娩等眾多刺激都可以上調(diào)炎性因子水平，所以白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等炎性因子對(duì)反應(yīng)膿毒癥的特異性較低。近幾年來研究[2]發(fā)現(xiàn)凝血功能水平和血漿蛋白C的異常對(duì)診斷膿毒癥有較高特異性。因此本次擬探討膿毒癥休克患者凝血功能和血漿蛋白C與疾病嚴(yán)重度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集我院近3年共83例診斷為膿毒癥的患者作為研究對(duì)象，基礎(chǔ)疾病為高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺病等，按患者預(yù)后分為病例組（膿毒癥休克存活患者）和對(duì)照組（膿毒癥休克死亡患者）。病例組平均年齡（47.2±6.3）歲，男性26人，女性14人；對(duì)照組平均年齡（48.2±11.7）歲，男性28人，女性15人。2組人員性別，年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.031、0.024）。本次研究通過醫(yī)院倫理道德委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①膿毒癥及膿毒癥休克的診斷符合、歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)、歐洲外科感染學(xué)會(huì)制定的膿毒癥的診斷與鑒別診斷[1]；②每個(gè)研究對(duì)象自愿參與本次研究。

1.3 排除指標(biāo)

①入院時(shí)生命體征不平穩(wěn)的患者；②嚴(yán)重肝、腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者、哺乳期婦女、妊娠期婦女、藥物有過敏、惡性心律失常者。

1.4 治療方法

頭孢類、碳青霉烯類、糖皮質(zhì)激素抗感染、去甲腎上腺素和多巴胺等血管活性藥物升壓、無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣，維持水電解質(zhì)平衡等治療。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較對(duì)照組和病例組凝血指標(biāo)及血漿蛋白C。

1.5.1 凝血指標(biāo)測(cè)定方法

患者入院后第2 d，采集所有研究對(duì)象5 mL靜脈血，抽血時(shí)間在凌晨6點(diǎn)。血樣抗凝，放入離心機(jī)內(nèi)，2 000 r/min，離心10 min，取上清液，置-15℃冷凍冰箱保存。使用日本日立生化分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、D-二聚體、纖維蛋白原。血漿蛋白C使用MK3酶標(biāo)儀及配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法

將資料錄入Econometrics Views 6.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用x±s描述，使用t檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，判斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和病例組凝血指標(biāo)及血漿蛋白C比較

對(duì)照組凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、D-二聚體、纖維蛋白原及血漿蛋白C明顯高于病例組（P＜0.05，見表1）。

表1 對(duì)照組和病例組凝血指標(biāo)及血漿蛋白C比較

3 討論

膿毒癥是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染等臨床危重病患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，每年有數(shù)百萬的病例發(fā)生。膿毒癥可以由任何部位的感染引起，臨床上常見于肺炎、腹膜炎、膽管炎、泌尿系統(tǒng)感染、蜂窩織炎、腦膜炎、膿腫等。其病原微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲等。膿毒癥發(fā)生后可引起全身炎性反應(yīng)綜合征，膿毒癥對(duì)機(jī)體的凝血系統(tǒng)變化主要反映在以下幾個(gè)方面[2-3]:①嚴(yán)重感染導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子釋放增加，激活外源性凝血系統(tǒng)；②腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素從巨噬細(xì)胞中釋放入血，影響纖維蛋白系統(tǒng)，降低纖溶活性，使血液處于高凝狀態(tài)；③導(dǎo)致單核細(xì)胞聚集反應(yīng)，提高內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子水平，放大凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)?？梢钥闯瞿^程中直接促進(jìn)膿毒癥的發(fā)展。

本次研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、D-二聚體、纖維蛋白原及血漿蛋白C明顯高于病例組（P＜0.05）。即凝血酶原時(shí)間、D-二聚體及血漿蛋白C與膿毒癥休克患者的預(yù)后密切相關(guān)。

凝血酶原時(shí)間代表外源性凝血途徑，膿毒癥早期，血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)下表達(dá)組織因子，與Ⅷ因子在鈣離子條件下，觸發(fā)凝血反應(yīng)，在凝血過程中又會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒性休克的發(fā)生。還有研究[4]認(rèn)為膿毒癥患者體內(nèi)的內(nèi)毒素促使組織因子大量釋放，繼而凝血因子大量消耗，纖溶亢進(jìn)，凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)。此外，內(nèi)毒素還影響肝功能，使凝血因子生成減少。

D-二聚體增高提示血管內(nèi)血栓形成和纖溶亢進(jìn)，是膿毒癥患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一[5]。血栓形成后，凝血因子大量消耗，促凝與抗凝失衡，最終導(dǎo)致DIC。此外在凝血因子消耗過程中，誘發(fā)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答失衡，促進(jìn)血小板黏附及活化，釋放促炎因子CD40表達(dá)升高，CD40是FC受體，屬免疫球蛋白超家族的成員，受細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，起到體液免疫和細(xì)胞免疫的連接作用，正常情況下，CD40分布于單核細(xì)胞及樹突細(xì)胞表面，而在中性粒細(xì)胞表面表達(dá)十分低，當(dāng)膿毒癥發(fā)生后，細(xì)菌的脂多糖和刺激因子使CD40在中性粒細(xì)胞表面大量表達(dá)，CD40水平與內(nèi)毒素、細(xì)胞因子呈正比，且與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[6]。

血漿蛋白C是VitK依賴性糖蛋白，主要由肝臟合成，主要作用為通過與蛋白s結(jié)合滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷ起到抗凝作用，同時(shí)又抑制單核細(xì)胞釋放炎癥因子。有學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥動(dòng)物試驗(yàn)中，膿毒癥發(fā)生后肝組織對(duì)血漿蛋白C mRNA的表達(dá)明顯下降，可能原因是由于感染導(dǎo)致肝臟合成血漿蛋白C能力下降。還有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥患者中早期的低血漿蛋白C水平是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與多臟器功能衰竭密切相關(guān)。

還有學(xué)者[8]認(rèn)為血小板的計(jì)數(shù)減少也是膿毒癥死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血小板計(jì)數(shù)遲緩升高預(yù)示更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板水平，及早補(bǔ)充患者體內(nèi)血小板水平，對(duì)指導(dǎo)膿毒癥治療有積極的意義。

因此對(duì)于發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)異常的患者，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。首先抽取至少2份血進(jìn)行培養(yǎng)，時(shí)間必須在抗生素應(yīng)用之前。在為獲得抗生素藥敏結(jié)果前采取廣譜、強(qiáng)效的抗生素，一旦藥敏結(jié)果提示病原學(xué)后，立即改為針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗生素。其次對(duì)于膿毒癥休克患者，血管活性藥物的應(yīng)用必須建立在液體復(fù)蘇治療的基礎(chǔ)上，去甲腎上腺素和多巴胺都可作為一線藥物。但某些患者在補(bǔ)液及使用加壓藥物無效時(shí)，可以使用腎上腺皮質(zhì)激素。此外對(duì)于患者的血糖控制也同樣重要，研究顯示強(qiáng)化胰島素治療可使血糖水平降低10%～30%的病死率。最后患者出現(xiàn)高碳酸血癥或氧分壓低于55 mmHg時(shí)，可以使用機(jī)械通氣，減少患者急性肺損傷的幾率。

綜上所述，本次研究認(rèn)為凝血指標(biāo)中凝血酶原時(shí)間、D-二聚體與膿毒癥休克病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定相關(guān)，及早干預(yù)并治療凝血功能紊亂，對(duì)于提高患者的存活率有積極的意義。

1．Denisa DW，Peter CB.Platelets in inflammation and thrombosis arteriosclerosis[J].Thrombosis and Vascular Biology，2013，23(12):21-31.

2．姚詠明，盛志勇，林洪遠(yuǎn)，等.膿毒癥定義及診斷的新認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2014，6(1):321-323.

3．潘景業(yè)，王曉東，張艷杰，等.炎癥與血栓形成[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2013，6(3):277-280.

4．劉曉蓉，任新生.膿毒癥凝血機(jī)制及組織因子通路抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013，11(11):833-835.

5．王紅，張淑文，任愛民.重度膿毒癥凝血功能紊亂與病情嚴(yán)重度及預(yù)后的關(guān)系[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，14 (10):804-806.

6．方德洋，李正花，趙春青.血漿C-反應(yīng)蛋白和CD40細(xì)胞在膿毒癥患者中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2012，8(3):563-564.

7．王建，鄧小明.活化蛋白C與膿毒癥[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，12(3):3781-3787.

8．劉八一，李平，郭應(yīng)軍，等.復(fù)方丹參注射液對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征患者凝血功能的影響[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31(2):168-169.

（2015-02-09收稿）

Correlation of blood coagulation function and plasma protein C level with prognosis of patients with septic shock

Fu Yinghua，Wu qu1
People's Hospitalof NanhaiEconomic Development Zone，1ICU Departmentof People's Hospitalof NanhaiDistrict

Septic shock;Blood coagulation function;Prognosis

R699.8

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.04.026

付應(yīng)華（1970-），男，主治醫(yī)師。E-mail:wy13656139939@163.com

AbstractObjective：To investigate the correlation of blood coagulation function and plasma protein level with prognosis.Methods:83 patients with sepsis were divided into survival group and death group，and the coagulation index and plasma protein C of the two groups were compared.Results：The prothrombin time，thrombin time，activated partial thromboplastin time，D-dimer，fibrinogen and plasma protein C were significantly higher death in group in than survival group(P＜0.05).Conclusion：This study suggests that there is a certain correlation of prothrombin time and D-dimer with the severity and prognosis of septic sheck，early intervention and treatmentofcoagulation disorders may improve the survival rate of patients.