ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)關(guān)系的M eta分析

蔡祖艾 張瑋

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

循證醫(yī)學(xué)

ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)關(guān)系的M eta分析

蔡祖艾 張瑋

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

目的 探討ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)的關(guān)系。方法 全面檢索Pubmed、HuGENet及萬方數(shù)據(jù)庫，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用Stata 11.0軟件分析ERCC1不同基因型與化療反應(yīng)的關(guān)系。結(jié)果 納入7篇文獻(xiàn)共711例患者，ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)性之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步對(duì)每種模型按照種族、標(biāo)本來源、是否哈溫平衡及基因型檢測(cè)方法進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 未發(fā)現(xiàn)ERCC1 19007C/T基因型與上皮性卵巢癌患者對(duì)鉑類聯(lián)合化療敏感性之間的聯(lián)系，未來需要設(shè)計(jì)良好的大樣本試驗(yàn)以進(jìn)一步研究。

卵巢腫瘤；ERCC1；單核苷酸多態(tài)性；多藥耐藥；鉑類；聯(lián)合化療；Meta分析

上皮性卵巢癌治療標(biāo)準(zhǔn)方案為減瘤術(shù)及以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。晚期患者大部分對(duì)初次化療敏感，但最終常常發(fā)展為對(duì)多種化療藥物耐藥，進(jìn)而導(dǎo)致化療失敗甚至死亡［1］。卵巢癌為異質(zhì)性疾病，分子水平研究證實(shí)其多藥耐藥涉及藥物外排、損傷修復(fù)異常等機(jī)制。ERCC1基因作為核苷酸切除修復(fù)途徑（nucleotideexcision repair，NER）的重要成員，已有報(bào)道其19007C/T多態(tài)性與卵巢癌以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療耐藥相關(guān)，但是諸多研究結(jié)果不一致。本文擬全面檢索ERCC1基因19007C/T變異與上皮性卵巢癌化療反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)，采取Meta分析的方法，探討ERCC1不同基因型與化療反應(yīng)的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

采用“ERCC1”or“excision repair cross-complementation group 1”，“ovarian neoplasm”or“ovarian cancer”，“polymorphism”or“genetic variation”組合方式檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，采用“ovarian neoplasm”，“ERCC1”組合方式檢索HuGENet數(shù)據(jù)庫。采用“ERCC1”or“交叉互補(bǔ)1”，“卵巢癌”，“基因多態(tài)性”組合方式檢索萬方數(shù)據(jù)庫。檢索截止時(shí)間為2014年10月20日。對(duì)檢出的論文再次搜索相關(guān)文獻(xiàn)并納入后續(xù)處理，中英文不限。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理檢查證實(shí)為上皮性卵巢癌的初治患者；⑵術(shù)后接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療；⑶采用腫瘤組織或外周血液白細(xì)胞提取的基因組DNA檢測(cè)基因型；⑷若多篇文獻(xiàn)采用了相同標(biāo)本，選擇病例數(shù)較多的研究；⑸研究的基因型為19007C/T或rs11615或第118號(hào)編碼子C/T多態(tài)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴綜述、學(xué)位論文、通訊、letter和會(huì)議摘要等概述性論文；⑵不能獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

所有文獻(xiàn)檢索由兩人獨(dú)立完成，若有爭(zhēng)議通過討論協(xié)商解決。對(duì)每篇納入的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)：作者、論文發(fā)表年份、第一作者國別、患者種族、年齡、總病例數(shù)、滿意減瘤術(shù)殘存瘤直徑（residual diameter，RD）標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)本來源、FIGO分期、細(xì)胞分化程度、組織病理、基因型檢測(cè)方法及各基因型敏感和耐藥患者的例數(shù)等，并計(jì)算哈溫平衡的P值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用風(fēng)險(xiǎn)比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidential interval，CI）評(píng)估各基因型或遺傳模式與化療反應(yīng)敏感性的關(guān)系。以Stata（11.0版）計(jì)算組合OR值，Z檢驗(yàn)計(jì)算差異P值。Cochran Q檢驗(yàn)計(jì)算各研究之間的異質(zhì)性，若Q檢驗(yàn)P＜0.05或異質(zhì)性I2值＞50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Begger漏斗圖和Egger線性回歸評(píng)估發(fā)表偏倚。分別對(duì)種族、標(biāo)本來源、是否哈溫平衡及基因型檢測(cè)方法進(jìn)行分層分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 提取的文獻(xiàn)信息

從Pubmed和HuGENeT檢索出的原始文獻(xiàn)經(jīng)剔除重復(fù)后共39篇，從萬方數(shù)據(jù)庫檢索出2篇。經(jīng)上述排除及納入標(biāo)準(zhǔn)篩查后最終7篇文獻(xiàn)包括711例患者納入分析。具體流程見圖1。中位年齡50～65歲，病例數(shù)范圍為41～220例。除1個(gè)研究采用RD＜2 cm定義滿意手術(shù)外，其余全部采用RD≤1 cm。標(biāo)本來源有4篇采用腫瘤組織，另外3篇采用外周血液白細(xì)胞。FIGO分期方面，除1個(gè)研究為晚期外，其余均包括Ⅰ～Ⅳ期。病理類型方面除1篇為高級(jí)別漿液性腺癌（HGSOC）外，其他均為以漿液性為主體，包括其他上皮類型的混合?；蛐蜋z測(cè)方面4篇文獻(xiàn)采用RT-PCR技術(shù)，另外3篇采用Snapshot法。除2篇外，其他研究的基因型分布均符合哈溫平衡。耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)均為化療期間疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，或者化療完畢6個(gè)月以內(nèi)疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展。復(fù)發(fā)/進(jìn)展的依據(jù)1篇未具體說明［2］，另有1篇以單純測(cè)量CA125的RUSTIN判斷為標(biāo)準(zhǔn)［3］，其余包括WHO、實(shí)體瘤化療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［4］以及體檢、影像學(xué)檢查或結(jié)合CA125來判斷。在采用客觀反應(yīng)（OR）研究中以完全反應(yīng)（CR）和部分反應(yīng)（PR）為敏感，以穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）為耐藥。以RUSTIN標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感為CA125反應(yīng)者，耐藥為CA125不反應(yīng)者。評(píng)價(jià)細(xì)胞分化程度以Ⅰ～Ⅲ級(jí)分別代表低、中和高分化，7篇文獻(xiàn)在細(xì)胞分化方面均包括Ⅰ～Ⅲ級(jí)。見表1。

2.2 ERCC1 19007C/T不同基因型與化療反應(yīng)組合分析結(jié)果

由于C為次要等位基因且研究報(bào)道其與化療敏感有關(guān)，我們采用CC vs TT、CT vs TT以及CC+CT vs TT 3種模型來分別組合分析其與化療敏感之間的關(guān)系。采用固定效應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)各模型異質(zhì)性均較大（I2分別為75.7%、77.2%和78.8%）。采用隨機(jī)效應(yīng)分析，結(jié)果表明3種模型與化療敏感反應(yīng)之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)而分別對(duì)每種模型按照種族、標(biāo)本來源、是否哈溫平衡及基因型檢測(cè)方法進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2、表2。7篇文獻(xiàn)在不同模型下分析均未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程圖

圖2 ERCC1基因19007C/T多態(tài)性與上皮性卵巢癌鉑類聯(lián)合化療反應(yīng)關(guān)系的M eta分析森林圖（CC vs TT基因模型）

表1 納入研究的基本特征

表2 ERCC1 19007C/T基因型不同模型與化療敏感性之間的組合及分層分析結(jié)果

（續(xù)表）

3 討論

堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）是參與卵巢癌多藥耐藥的經(jīng)典途徑之一。作為該途徑的重要成員，ERCC1基因表達(dá)產(chǎn)物在修復(fù)初期發(fā)揮DNA損傷識(shí)別功能。鉑類化療藥物主要通過使癌細(xì)胞DNA交聯(lián)而發(fā)揮抗癌作用。既往研究表明，ERCC1基因第4個(gè)外顯子的第3個(gè)堿基（19007C/T）發(fā)生改變后可導(dǎo)致其基因轉(zhuǎn)錄活性降低50%，從而可能導(dǎo)致其蛋白/mRNA的表達(dá)降低而影響化療敏感性［11］。因此ERCC1基因19007C/T多態(tài)性理論上與以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療敏感性有關(guān)。

但是既往對(duì)包括19007C/T和8092C/A等在內(nèi)的ERCC1基因多態(tài)性熱點(diǎn)研究的結(jié)果卻不盡一致。Marsh等［12］和Moxley等［5］認(rèn)為上述兩種基因多態(tài)性與卵巢癌耐藥均無關(guān)聯(lián)。Kim等［8］也認(rèn)為8092C/A多態(tài)性與化療耐藥無關(guān)。而Yan等［13］研究則認(rèn)為19007T/C TT型較CC型耐藥，而8092C/A與化療敏感性無關(guān)。Steffensen等［6］分析結(jié)果表明19007T/C的 TT型比 T/C+CC型反應(yīng)好，Kang等［2］認(rèn)為19007T/CCT+TT型較CC型敏感。Qi等［9］通過分析發(fā)現(xiàn)19007T/C TT型較CC型耐藥，此外在ERCC1其余5個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）（rs3212986、rs735482、rs3212955、rs12610134和rs3212958）均與卵巢癌聯(lián)合化療敏感性無關(guān)。本次納入的7個(gè)研究在不同模型下進(jìn)行整體及分層研究均未發(fā)現(xiàn)有意義的陽性結(jié)果，該結(jié)果可能與多種因素相關(guān)。

首先，ERCC1基因表達(dá)產(chǎn)物（蛋白/mRNA）與卵巢癌鉑類聯(lián)合化療敏感性的關(guān)系尚未確定。有多項(xiàng)研究認(rèn)為ERCC1蛋白的高表達(dá)或陽性表達(dá)與耐藥相關(guān)［14～18］，而Stadlmann等［19］和B?smüller等［10］則認(rèn)為ERCC1蛋白的表達(dá)與耐藥無關(guān)。另一方面，Dabholkar等［15，20］研究結(jié)果顯示ERCC1mRNA高表達(dá)與耐藥相關(guān)，而Deloia［21］和Smith等［7］認(rèn)為其與耐藥無關(guān)。標(biāo)本數(shù)量少、分子抗體不同以及對(duì)表達(dá)水平的判斷存在較大誤差等因素均可能與之有關(guān)。

其次，ERCC1基因表達(dá)產(chǎn)物蛋白、mRNA與基因多態(tài)性三者之間的關(guān)系也尚未明確。如Steffensen等［6］認(rèn)為其蛋白水平與基因型無關(guān)。B?smüller等［10］研究認(rèn)為ERCC1蛋白的表達(dá)與mRNA的表達(dá)無關(guān)。Smith等［7］認(rèn)為ERCC1 mRNA的表達(dá)與19007T/C基因型無關(guān)。但Yu等［11］認(rèn)為19007T/C多態(tài)性與ERCC1 mRNA的表達(dá)下降相關(guān)。

本次納入標(biāo)本數(shù)量較少，可能達(dá)不到足夠的檢驗(yàn)效能。另外各研究之間差異性較大，如在判斷耐藥、敏感的方法上存在WHO、RECIST、RECIST聯(lián)合CA125以及RUSTIN等多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，雖然Bridgewater等［22］研究表明各方法在判斷卵巢癌耐藥性方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)于較小樣本的薈萃分析來說其影響可能很大，甚至有可能導(dǎo)致結(jié)果完全相反。

目前臨床研究表明，卵巢癌多藥耐藥與組織病理、細(xì)胞分化、FIGO分期和年齡等因素相關(guān)，涉及藥物吸收、運(yùn)輸、代謝轉(zhuǎn)換、胞內(nèi)藥物外排增加等多個(gè)藥理機(jī)制，包括ABCB轉(zhuǎn)運(yùn)體、乳腺癌耐藥蛋白、肺耐藥蛋白等多個(gè)基因家族，此外還證實(shí)多藥耐藥與miRNA、基因突變、甲基化調(diào)控等相關(guān)。ERCC1基因的SNP只是其中可能影響卵巢癌耐藥性的一種方式。

目前有研究認(rèn)為上皮性卵巢癌是一種多基因性疾病，多個(gè)低顯性基因的協(xié)作可發(fā)揮相當(dāng)于高顯性基因的作用。采用高通量SNP芯片技術(shù)檢測(cè)大樣本量的卵巢癌敏感/耐藥標(biāo)本基因組DNA后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有望發(fā)現(xiàn)更多低顯效的基因SNP位點(diǎn)，從而為最終揭示卵巢癌多藥耐藥提供幫助［23］。事實(shí)上，利用發(fā)現(xiàn)的SNP差異位點(diǎn)開發(fā)的靶向藥物如吉非替尼在卵巢癌治療中已顯示一定的應(yīng)用前景。隨著更多治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，有望研發(fā)出能使卵巢癌患者獲益更多、毒副反應(yīng)更少的靶向藥物［24］。

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［22］B ri d g ew a te r J A，N elst r op AE，Ru st i n G J，et a l.C omp a ri so n of st an d a r d an d C A-125 r espo n se c ri te ri a i n p a t i e n ts w i t h ep i t h el i a l ov a ri an c an ce r t r e a ted w i t h pl a t i nu m o r p a cl i t a xel［J］.J C l i n O n colo g y，1999，17（2）：501-508.

［23］ B olto n K L，G an d a C，B e r c hu ck A，et a l.R ole of commo n g e n et i c v a ri an ts i n ov a ri an c an ce r s u scept i b i l i ty an d o u tcome：p r o gr ess to d a te f r om t h e O v a ri an C an ce r A ssoc i a t i o n C o n so r t i u m（O C A C）［J］.J I n t M ed，2012，271（4）：366-378.

［24］ 宋紅林，唐步堅(jiān).卵巢癌的分子靶向治療［J］.中國癌癥防治雜志，2013，5（2）：180-184.

［2014-07-17收稿］［2015-01-23修回］［編輯 阮萃才］

M eta-analysis of the association between ERCC1 gene 19007C/T polym orphism and response of patientsw ith epithelial ovarian cancer to platinum-based combination chemotherapy

CAI Zu′ai，ZHANG Wei（Department of Gynecology Oncology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical Universit，Nanning 530021，P.R.China）

ZHANGWei.E-mail：zw1125@126.com

Objective To explore the relationship between the 19007C/T polymorphism in the excision repair cross-complementation group 1（ERCC1）gene and response of patientswith epithelial ovarian cancer to platinum-based combination chemotherapy.Methods Pubmed,HuGENetandWanfang databaseswere systematically searched,and Stata11.0meta-analysiswasused to explore relationshipsof different genotypes of the 19007C/T polymorphism and chemotherapy response.Results 7 eligible studies involving 711 patientswere retrieved.No significant associations were found in meta-analyses of ERCC1 gene 19007C/T polymorphism and chemosensitivity to Cisplatin.Race，Specimen source，whether the hardy Weinberg equilibrium and gene detection method were stratified analysis in each model，but there was no statistical significance.Conclusion This meta-analysis did not identify any significant relationships between the ERCC1 19007C/T polymorphism and response of patients with epithelial ovarian cancer to platinum-based combination chemotherapy.Large，well-designed studies are needed to verify these findings.

Ovarian neoplasms；Excision repair cross-complementation group 1；Single nucleotide polymorphism；Multidrug resistance; Platinum-based drugs；Combined chemotherapy；Meta-analysis

R737.31

A

1674-5671（2015）04-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.09

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（桂財(cái)教2014-118號(hào)）

張瑋。E-mail：zw1125@126.com