蘭陵地區(qū)子宮頸液基細胞學篩查結(jié)果分析

張麗冉王新國謝鳳祥趙東曼范波濤李欣祁德波，2

作者單位：250101 濟南1濟南金域醫(yī)學檢驗中心病理室；200032 上海2復旦大學上海醫(yī)學院病理與病理生理學教研室

基礎(chǔ)研究

蘭陵地區(qū)子宮頸液基細胞學篩查結(jié)果分析

張麗冉1王新國1謝鳳祥1趙東曼1范波濤1李欣1祁德波1，2

作者單位：250101 濟南1濟南金域醫(yī)學檢驗中心病理室；200032 上海2復旦大學上海醫(yī)學院病理與病理生理學教研室

目的 收集和分析蘭陵地區(qū)子宮頸癌篩查結(jié)果，為子宮頸癌防治提供科學依據(jù)。方法 以2015年上半年蘭陵地區(qū)已婚女性入組研究，收集子宮頸脫落細胞標本，采用液基細胞學制片，巴氏染色，在嚴格診斷質(zhì)量控制下按子宮頸細胞學Bethesda報告系統(tǒng)的診斷標準進行判讀。 結(jié)果 收集標本13 832例，標本滿意率達99.96%。微生物檢出情況：真菌感染99例（0.72%），滴蟲感染120例（0.87%），放線菌感染30例（0.22%），細菌性陰道病770例（5.57%），共1 019例（7.37%）。子宮頸液基細胞學檢測（liquid-based cytology testing，LCT）情況：不能明確意義的不典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of unknown significance，ASC-US）479例（3.46%），不除外高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cells cannotexclude HSIL，ASC-H）25例（0.18%），低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）235例（1.70%），高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）90例（0.65%），鱗狀細胞癌（squamous cell carcinomas，SCC）1例（0.01%），不典型腺細胞（atypical glandular cells，AGC）4例（0.03%）。細胞學檢查異常共834例，占6.03%。細胞學檢查異常人群集中在25～55歲。診斷質(zhì)量控制結(jié)果：不典型鱗狀上皮細胞與上皮內(nèi)病變的比值（ASC/SIL）為1.546；27例HSIL宮頸活檢病理結(jié)果顯示26例為子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ級、Ⅲ級，符合率為96.3%。結(jié)論 子宮頸液基細胞學檢測能發(fā)現(xiàn)子宮頸微生物感染及癌前病變，為子宮頸癌篩查工作提供科學依據(jù)。

子宮頸腫瘤；子宮頸上皮內(nèi)瘤變；子宮頸液基細胞學；篩查

子宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，占女性最常見惡性腫瘤的第三位，嚴重危害女性的身心健康［1，2］。子宮頸癌主要是由癌前病變，即子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）發(fā)展演進的惡性腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)子宮頸上皮細胞異常是預防子宮頸癌的主要手段。20世紀初，希臘醫(yī)師Papanicolaou發(fā)明了細胞巴氏染色法，并通過子宮頸脫落細胞學篩查子宮頸癌及癌前病變。幾十年來，通過細胞學對子宮頸癌癌前病變和子宮頸癌進行篩查，晚期子宮頸癌的發(fā)生率和死亡率明顯下降［3］。子宮頸細胞學檢查已成為迄今明確有效、經(jīng)濟、應用廣泛的惡性腫瘤篩查方法。本世紀以來，子宮頸液基細胞學檢測（liquid-based cytology testing，LCT）作為一種新的子宮頸癌細胞學篩查技術(shù)，得到了普遍推廣應用。與傳統(tǒng)子宮頸巴氏涂片相比，LCT明顯提高了子宮頸異常細胞的檢出率，已成為子宮頸癌篩查的首選方法［4，5］。2015年上半年，我們對蘭陵地區(qū)13 832名女性開展了子宮頸癌篩查工作，取材后送濟南金域醫(yī)學檢驗中心進行子宮頸LCT，并實行嚴格診斷質(zhì)量控制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采取整群抽樣方法獲取臨沂市蘭陵地區(qū)的人群樣本。納入標準：女性年齡大于20歲、有性生活、一年內(nèi)未行子宮頸癌篩查并自愿參加此次篩查。排除標準：月經(jīng)期、急性感染、妊娠及其他篩查禁忌證。

1.2 檢查方法

采樣醫(yī)師按濟南金域醫(yī)學檢驗中心制訂的表格詳細填寫患者的病史，包括一般情況、月經(jīng)史、婚孕史、現(xiàn)病史等。取材由熟練的婦產(chǎn)科醫(yī)師進行。在陰道窺器直視下，用細胞刷在子宮頸外口鱗柱交界處轉(zhuǎn)動3周，然后迅速將標本刷浸沒于保存液（石家莊新世紀生物工程有限公司產(chǎn)品）中，然后編號送檢。應用沉降法制片（機器型號為YBX-J8，石家莊新世紀生物工程有限公司產(chǎn)品），采用巴氏染色法染色，然后由病理醫(yī)師閱片并出具規(guī)范化圖文報告。

1.3 子宮頸液基細胞學判讀標準

采用2014年出版的第三版子宮頸細胞學Bethesda系統(tǒng)（The Bethesda System，TBS）［6］，主要內(nèi)容包括：⑴標本質(zhì)量評估：要求每個標本中鱗狀細胞數(shù)不少于5 000個，并可見頸管腺細胞。⑵微生物感染：如滴蟲、白色念珠菌、細菌性陰道病、放線菌、單純皰疹病毒等。⑶鱗狀細胞病變：按照細胞異型性大小，分為不能明確意義的不典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of unknown significance，ASC-US）、不除外高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cells cannotexclude HSIL，ASC-H）、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinomas，SCC）。⑷腺細胞病變：按照細胞異型性大小，分為不典型腺細胞（atypicalglandular cells，AGC）、腺癌。⑸其他惡性腫瘤。

1.4 診斷質(zhì)量控制方案

細胞學的判讀由經(jīng)子宮頸細胞學判讀培訓，并考核優(yōu)秀的細胞學病理醫(yī)師完成，并進行嚴格診斷質(zhì)量控制。日常閱片質(zhì)量控制措施包括：⑴閱片量每天≤100張/人、13張/h，10%初篩陰性病例由高年資醫(yī)生復查（每天報告簽發(fā)前），并對上皮細胞異常病例復查進行確認。⑵保持合理的不典型鱗狀上皮細胞與上皮內(nèi)病變（ASC/SIL）比值，即ASC/SIL=（ASC-US+ASC-H）/（LSIL+HSIL+SCC），要求控制范圍：1.2～2。⑶ASC-US病例的高危型人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）陽性率要求控制在40%～60%。⑷對HSIL和SCC病例進行病理組織學隨訪對照，觀察細胞學與組織學對照的符合率。

1.5 病理組織學檢查

對細胞學檢查異常的婦女，在陰道鏡引導下行子宮頸活檢并進行病理組織學檢查。將檢查結(jié)果分為正?；蛄夹?、CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級和子宮頸癌。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學處理和分析。不同子宮頸病變者的年齡差異比較采用方差分析，并用Bonferroni法進行兩兩比較。不同年齡組子宮頸液基細胞學病變分布差異比較采用Kruskal-Wallis檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 標本年齡分布及滿意度情況

共13 832名婦女參加子宮頸細胞學檢查。標明年齡的標本中年齡分布范圍為18～84歲，中位年齡41歲，其中＜30歲1 747人，30～39歲3 981人，40～49歲5009人，50～59歲2 016人，＞60歲539人。滿意（細胞量≥5 000個）標本13 826例，滿意率為99.96%；不滿意標本6例，不滿意率為0.04%。

2.2 微生物檢出情況

在13 832名婦女中檢出微生物感染1 019例（7.37%），其中真菌感染99例（0.72%），滴蟲感染120例（0.87%），放線菌感染30例（0.22%），細菌性陰道病770例（5.56%），單純皰疹病毒0例。

2.3 上皮內(nèi)病變/惡性細胞檢出情況

13 832名婦女中檢出細胞學異常者834例（6.03%），其中ASC-US 479例（3.46%），ASC-H 25例（0.18%），LSIL 235例（1.70%），HSIL 90例（0.65%），SCC 1例（0.01%），AGC 4例（0.03%）。

2.4 陽性標本的年齡分布情況

在細胞學檢查異常的834例中，ASC-US 16例、ASC-H 1例、LSIL 8例、HSIL 3例未標明年齡。標明年齡的子宮頸液基細胞學異常病變者平均年齡為（41.5±9.6）歲。其中ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL+SCC、AGC的平均年齡分別為（42±9.7）歲、（43±10.5）歲、（39.2±9）歲、（43.9±8.8）歲、（45±13.3）歲。HSIL+SCC的平均年齡比LSIL大4.7歲，兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

子宮頸細胞學異常高發(fā)人群集中在25～55歲。其中ASC-US、ASC-H、LSIL主要發(fā)生在26～55歲，分別占各自總病例數(shù)的85.4%、80%和88.1%；HSIL+SCC病例主要集中于31～55歲，占總病例數(shù)的84.6%；AGC主要集中在50歲以上人群。各組子宮頸細胞學異常的不同年齡分布差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=19.751，P=0.001）。詳見表1。

表1 子宮頸細胞學異常標本的年齡分布情況［n（%）］

2.5 診斷質(zhì)量控制結(jié)果

479例ASC-US未追蹤到HPV檢測結(jié)果。ASC/SIL比值為1.546（504/326）。在90例HSIL以及1例SCC患者中，追蹤到27例HSIL患者的子宮頸活檢結(jié)果，病理組織檢查顯示26例為CINⅡ級、CINⅢ級，符合率為96.3%，另1例活檢結(jié)果為CINⅠ級。

3 討論

2015年上半年對蘭陵地區(qū)13 832名婦女行子宮頸液基細胞學檢查，結(jié)果顯示細胞學異常834例（6.03%）。陽性者主要集中在25～55歲?？赡芘c這一年齡段人群的生活方式，即性活動較頻、較復雜、HPV感染的機會大有關(guān)，癌前病變發(fā)生也主要集中此年齡段。小于25歲的女性細胞學異常病例很少，僅為29例，占3.5%。大于55歲人群中細胞學異常病例明顯減少，共59例，只占7%。可能與這一人群參加篩查的人數(shù)較少，以及激素水平的下降、性生活減少等因素有關(guān)。這些結(jié)果與蔡玉群等［7］報道的杭州市拱墅區(qū)的細胞學異常的年齡分布相似。本研究中LSIL病例的平均年齡為（39.2±9）歲，而HSIL+SCC病例的平均年齡為（43.9±8.8）歲，比LSIL的平均發(fā)病年齡大4.7歲，差異有統(tǒng)計學意義。這進一步說明子宮頸癌的發(fā)生主要是在高危型HPV，特別是HPV 16型、HPV 18型感染等因素的作用下，子宮頸上皮發(fā)生輕度不典型增生（CINⅠ級），隨著時間的推移，部分患者逐漸發(fā)展為CINⅡ級、CINⅢ級，再進一步發(fā)展為浸潤癌［8］。這一轉(zhuǎn)變過程一般需要5～10年，應在這一階段發(fā)現(xiàn)并阻斷它的轉(zhuǎn)變，以預防子宮頸癌的發(fā)生。另外，本次篩查結(jié)果顯示微生物感染1 019例（7.37%），這說明子宮頸液基細胞學檢查對特殊的微生物感染如滴蟲、霉菌、放線菌、細菌性陰道病等的檢出有較好敏感性，可為臨床治療提供依據(jù)。

子宮頸細胞學的診斷工作量大、其判讀標準具有一定主觀性，需由經(jīng)過專門培訓合格的細胞學病理診斷醫(yī)師完成。為保證細胞學診斷質(zhì)量，必須進行嚴格診斷質(zhì)量控制［9］。2014年第三版的TBS系統(tǒng)強調(diào)通過對ASC的高危型HPV檢測陽性率以及ASC/SIL比值，可以監(jiān)控實驗室內(nèi)和實驗室間診斷的質(zhì)量和一致性［6，10，11］。本次研究的閱片工作由經(jīng)子宮頸細胞學診斷培訓并考核優(yōu)秀的細胞學病理醫(yī)師完成。為提高判讀質(zhì)量，參照美國病理學院的經(jīng)驗和要求，建立了一套完整診斷質(zhì)量的控制標準。為避免診斷醫(yī)師過于疲勞而造成誤診、漏診，規(guī)定閱片量每天≤100張/人，13張/h。10%陰性病例由高年資醫(yī)生復查，并對細胞學異常病例復查、確認，以提高診斷的可重復性。ASC/SIL比值要求控制在1.2～2（過低可能標準太嚴，ASC診斷少；過高ASC太多，SIL易漏診）；ASC-US病例的HPV陽性檢出率要求控制在40%～60%；另外，HSIL和SCC病例通過病理組織學對照，觀察細胞學/組織學對照的符合率。本研究細胞學異常的陽性率為6.03%，介于國內(nèi)報道的3.05%～8.01%［7，12，13］。本次研究的ASC/SIL比值為1.546，與美國細胞學診斷的中位數(shù)1.5相近［14］。本研究中診斷為HSIL和SCC病例的27例經(jīng)組織學隨訪對照，其中26例為CINⅡ級、CINⅢ級，符合率為96.3%，提示細胞學與組織學具有較高的診斷一致性，明顯高于李春光等［13］報道的80%的符合率。而另1例活檢結(jié)果為CINⅠ級者，經(jīng)復閱細胞學組織片，結(jié)果診斷明確。分析原因可能與病灶較小、活檢未取得細胞學高級別病變組織區(qū)域有關(guān)。

本次篩查只對蘭陵地區(qū)的子宮頸癌篩查結(jié)果進行匯總分析。另外，濟南金域醫(yī)學檢驗中心作為本次子宮頸癌篩查的合作單位，只承擔了制片和診斷工作，這為本次研究帶來了一定的局限性。主要體現(xiàn)在與患者溝通，追蹤組織學活檢，以及HPV病毒檢測結(jié)果方面有一定困難。在本次篩查中，細胞學高級別病變的病例為90例，但追蹤到的子宮頸活檢組織學對照僅為27例，而唯一1例鱗癌則沒有組織學結(jié)果。在本研究中，我們也沒有追蹤到ASC-US病例HPV檢測結(jié)果。本篩查結(jié)果雖有一定的局限性，但在嚴格診斷質(zhì)量控制下，通過對蘭陵地區(qū)子宮頸液基細胞學篩查結(jié)果分析，可為掌握蘭陵地區(qū)已婚女性子宮頸病變分布特征，并制定子宮頸癌篩查政策提供科學依據(jù)。

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［2015-07-09收稿］［2015-07-22修回］［編輯 江德吉］

Liquid-based cytology screening for cervical cancer in Lanling district

ZHANG Liran1，WANG Xinguo1，XIE Fengxiang1，ZHAO Dongman1，F(xiàn)AN Botao1，LIXin1，QIDebo1，2（1Department of Pathology，Jinan Kingmed Diagnostics，Jinan，250101，P.R.China；2DepartmentofPathologyand Pathophysiology，ShanghaiMedicalCollegeofFudanUniversity，Shanghai200032，P.R.China）

QIDebo.E-mail：bobo8369@163.com

Objective To screen married women in Lanling District for cervical cancer using liquid-based cytology testing（LCT）. Methods Married women in Lanling district were enrolled into this study in the first half of 2015 based on stratified cluster sampling. Samples were stained by the pap method，analyzed by LCT and diagnosed based on the Tethesda system.Results Screening was completed for 99.96%of the 13，832 samples.Of the 13，832 samples analyzed，90（0.72%）showed Candida albicans infection；120（0.87%），vaginal trichomoniasis；30（0.22%），actinomycosis；and 770（5.57%），bacterial vaginosis.A total of 1，019 women（7.37%）showedmicrobial infections and 834（6.03%）showed cell abnormalities.Women with such abnormalities，most ofwhom were between 25 and 55 years old，included 479（3.46%）with atypical squamous cells（ASC）of unknown significance（ASC-US），25（0.18%）with atypical squamous cells thatmight correspond to high-grade squamous intraepithelial lesions（HSIL，ASC-H），235（1.70%）with low-grade squamous intraepithelial lesions（LSIL），90（0.65%）with HSIL，1（0.01%）with squamous cell carcinoma（SCC）and 4（0.03%）with atypical glandular cells（AGC）.The ratio of ASC to squamous intraepithelial lesionswas 1.546.Cervical biopsy showedthat 26 of the 27 women with HSIL had cervical intraepithelial neoplasiaⅡ orⅢ.The diagnostic coincidence rate was 96.3%. Conclusion Cervical LCT can detect a large number ofmicrobial infections and precancerous lesions，suggesting it is effective for cervical cancer screening ofmarried women.

Cervical neoplasm；Cervical intraepithelial neoplasia；Cervical liquid-based cytology；Screening

R737.33

A

1674-5671（2015）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.04

祁德波。E-mail：bobo8369@163.com