瘦素在肺疾病中的應(yīng)用進展

李敏　王宇宏

[摘要] 瘦素（leptin）是一種由脂肪細胞分泌的肽類激素，通過與其特異性受體結(jié)合，調(diào)節(jié)生殖以及血管的生成，維持機體免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡等。近年來研究發(fā)現(xiàn)瘦素除上述作用外，還參與慢性阻塞性肺疾病、 肺癌、 哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程。本文就瘦素與常見肺疾病關(guān)系及其作用機制作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 瘦素；肺疾病；作用機制

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）16-0148-04

[Abstract] Leptin is a product of the obese （ob） gene and acts through its receptor（ob-R）. The actions of leptin extend from reproduction and angiogenesis to immune system homeostasis. Recent studies have shown that leptin may be involved in the development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease，lung cancer and asthma. Here is to make a review on the relationship and mechanisms between leptin and pulmonary diseases.

[Key words] Leptin； Pulmonary diseases； Mechanisms

瘦素（leptin）是一類由肥胖基因編碼的多肽激素，主要分布在白色脂肪組織中，此外在肺組織、心肌、骨骼肌、胃黏膜等組織也有表達。瘦素與其受體特異性結(jié)合后參與動物繁殖、造血和血管生成等生理過程[1]。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)瘦素與常見肺疾病密切相關(guān)。探索瘦素的生物學(xué)特性及其在肺疾病發(fā)展過程中的作用機制，可為肺部疾病治療提供新思路。

1 瘦素概述

1.1 瘦素的生物學(xué)特性

19世紀50年代有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一株近親繁殖的小鼠食欲亢進，其體重是正常小鼠的3倍，研究表明這株小鼠是因為基因突變引起肥胖，于是將基因命名為肥胖基因（obese gene，Ob）。1994 年 Zhang 等[2]克隆出小鼠 Ob 基因，并發(fā)現(xiàn)Ob基因特異性地在小鼠白色脂肪組織中表達，編碼此基因的蛋白質(zhì)就是瘦素。人Ob基因位于第7號染色體，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子，全長20 kb，外顯子2和3為編碼區(qū)，長501 bp，編碼帶有21個氨基酸信號肽的167個氨基酸多肽[3]。瘦素是Ob基因編碼的一種多靶器官，其分子質(zhì)量為 16 kD，成熟的瘦素含有 146個氨基酸殘基，具有很強的親水性，以單體形式存在于血漿中。瘦素通過與受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。瘦素受體（Ob R）屬于I類細胞因子受體家族，是單一跨膜受體，定位于含糖尿病基因鼠的 4 號染色體上，在心、腦、肝、脾、胰、肺、血管內(nèi)皮細胞及血小板等處均有表達[4]。

1.2 瘦素的生物學(xué)功能

瘦素具有廣泛的生物學(xué)作用。通過與下丘腦的特異受體結(jié)合，調(diào)節(jié)動物的攝食和能量代謝，促進能量消耗降低體內(nèi)脂肪蓄積，影響激素分泌、生殖、免疫和創(chuàng)傷性血管增生等[5]。機體瘦素的表達受多種因素的影響，主要受進食調(diào)節(jié)，禁食會使瘦素水平降低，食物消耗時使其表達升高。瘦素基因缺陷可導(dǎo)致瘦素功能的缺失，表現(xiàn)為體重增加、食欲亢進、能量代謝失衡和低基礎(chǔ)代謝率。其他激素如甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、生長激素和胰島素等也影響瘦素的分泌[6]。瘦素對能量的調(diào)節(jié)反饋系統(tǒng)具體表現(xiàn)為皮下體脂肪增加時血液中瘦素濃度升高，刺激下丘腦調(diào)節(jié)中樞，抑制食欲，增加消耗脂肪；反之，體脂減少時增加食欲，能量消耗減少[7]。

2 瘦素在肺疾病中的研究進展

2.1 瘦素促進肺的發(fā)育

胎兒和成人肺組織是瘦素產(chǎn)生和反應(yīng)的靶器官，肺泡Ⅱ型上皮細胞胎肺脂成纖維細胞分泌瘦素，瘦素與肺泡Ⅱ型上皮細胞表面受體結(jié)合，使其數(shù)量和合成表面活性蛋白物質(zhì)增加[8]。瘦素促進胎肺發(fā)育和肺的成熟，參與肺泡細胞的生理和病理增殖過程，并決定肺功能的最佳狀態(tài)[4]。體外實驗在胎兒肺中添加瘦素，可以促肺泡表面活性蛋白合成增加[9]。瘦素基因缺陷的大鼠表現(xiàn)為肺容量的降低和肺泡表面積的減少。在實驗大鼠產(chǎn)前注射瘦素可使胎鼠肺組織重量明顯增加，Ob小鼠與對照組比較，2周時的肺泡表面積和肺體積顯著降低[10]。瘦素水平與新生羊重量呈正相關(guān)，給予新生羔羊靜脈注射瘦素可顯著增加新生羊肺組織的質(zhì)量[11]。

2.2 瘦素對肺功能的影響

瘦素可刺激肺通氣，給大鼠大腦的孤束核注射瘦素后，吸氣肌的生物電活性增強，肺通氣和潮氣量增加，說明瘦素具有調(diào)控呼吸中樞功能[12]。低瘦素水平可導(dǎo)致肺功能下降，Ob/Ob小鼠表現(xiàn)為呼吸頻率、潮氣量和每分通氣量增加，二氧化碳通氣反應(yīng)被抑制[13]。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是進行性不完全可逆的氣流受限性疾病，測量瘦素水平可作為預(yù)測COPD患者急性加重期的有效指標之一，急性加重期患者肺通氣量及順應(yīng)性隨瘦素水平的升高而降低，氣道阻力增加。COPD 患者痰液中瘦素及瘦素受體表達均升高，進一步研究發(fā)現(xiàn) COPD 患者瘦素水平的上調(diào)與 T 淋巴細胞、IL-6及 TNF α 水平呈明顯正相關(guān)[14]。第1秒用力呼氣容積（FEV1）反映氣流受限程度，有研究表明支氣管黏膜下瘦素受體表達和FEV1及用力肺活量值之間呈負相關(guān)[15]。有人認為COPD 患者靜息能量消耗與血漿瘦素水平呈負相關(guān)[16]。Calikoglu等[17]研究發(fā)現(xiàn)與正常體重的穩(wěn)定期 COPD 患者相比，營養(yǎng)不良的急性加重期COPD患者瘦素水平明顯升高，營養(yǎng)不良的 COPD患者瘦素分泌的晝夜節(jié)律消失。

2.3 瘦素對癌基因的影響

瘦素具有促進血管內(nèi)皮細胞增生的作用，在腫瘤組織中表達時則可以使血管內(nèi)皮細胞生長因子表達上調(diào)。動物和人細胞中的瘦素受體的高表達促使腫瘤細胞增殖[18]。瘦素基因啟動區(qū)域功能的多態(tài)性，使非小細胞肺癌（NSCLC）的發(fā)生率增加3倍[19]，瘦素水平的升高可以作為NSCLC發(fā)病過程中的預(yù)測子，持續(xù)暴露于高濃度瘦素下可以促進癌癥發(fā)生[20]。早在2007年，Carpagnano等[21]研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者分泌液及支氣管肺泡灌洗液中瘦素水平明顯增加，認為血清中的高瘦素水平與NSCLC發(fā)病有關(guān)。Shen 等[22]認為瘦素與外周血單個核細胞表面的 LepR結(jié)合能夠刺激肺癌細胞產(chǎn)生免疫炎癥因子如VEGF、IL-6 等，誘導(dǎo)炎癥細胞因子抵抗凋亡，促進肺癌的免疫逃逸現(xiàn)象發(fā)生，最終導(dǎo)致NSCLC患者預(yù)后不良。Wang等[23]研究了肺腺癌細胞株瘦素的抗凋亡機制，發(fā)現(xiàn)瘦素可以阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所介導(dǎo)的凋亡，促進腫瘤細胞增殖；這種阻斷作用是通過抑制CCA AT/增強子結(jié)合蛋白的激活，從而降低磷酸化的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和活化轉(zhuǎn)錄因子6的信號通路活性。Pathak等[24]發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTOR信號通路在NSCLC患者中呈活化狀態(tài)，瘦素激活A(yù)kt/mTOR通路的重要分子，促進癌細胞的增殖和存活。另有研究表明在瘦素基因（-2548 G/A）啟動子區(qū)域上游的一個高表達的、功能多態(tài)性序列使NSCLC早期致病[25]。

2.4 瘦素增加氣道炎癥反應(yīng)

瘦素與瘦素結(jié)合能夠增強肺組織和呼吸道的炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞聚集參與氣道高反應(yīng)、并能刺激呼吸道平滑肌細胞內(nèi)皮生長因子釋放[26，27]。體外實驗證明瘦素能抑制嗜酸性粒細胞內(nèi)ICAM-3 和 L-選擇素的表達，上調(diào)細胞內(nèi)黏附分子-1 和CD18，促進肺泡巨噬細胞合成炎癥因子白三烯。體外實驗中外源性給予小鼠瘦素可增強巨噬細胞的吞噬功能及促進TNF-α、IL-6 等的產(chǎn)生，而給予小鼠TNF-α 和 IL-1可導(dǎo)致劑量依賴的瘦素水平的增加[28]。瘦素還可能刺激脂肪組織釋放TNF-α、IL-6，抑制與哮喘相關(guān)的輔助性 T 細胞的功能，增加Th1細胞因子表達，減少Th2細胞因子表達。

哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，哮喘兒童及成人血漿瘦素水平是明顯升高的，且與支氣管哮喘嚴重程度呈正相關(guān)，隨著患者哮喘程度加重，血漿瘦素水平隨之升高。眾所周知，肥胖是哮喘的危險因素，肥胖可以加重哮喘的病情并且影響哮喘治療效果。在校正 BMI后，超重哮喘兒童的瘦素水平是正常體重哮喘兒童的兩倍，高瘦素水平可作為兒童發(fā)生哮喘的預(yù)測因子。高瘦素水平的哮喘兒童易發(fā)生運動后支氣管痙攣[29]，高瘦素水平的男性患者對支氣管擴張藥的反應(yīng)較瘦素水平正?；颊呙黠@增強[30]。

2.5 瘦素對急性肺損傷的保護作用

在急性肺損傷的發(fā)病中，細胞因子和炎癥反應(yīng)占有重要地位。瘦素作為一種全身性細胞因子，在急性應(yīng)激中對機體發(fā)揮保護作用，能夠恢復(fù)內(nèi)環(huán)境紊亂。Lin等[31]發(fā)現(xiàn)在肺損傷過程中瘦素水平呈現(xiàn)規(guī)律性變化，瘦素蛋白表達與肺損傷呈負相關(guān)。在肺損傷早期瘦素表達顯著被抑制，后依賴自身調(diào)節(jié)機制瘦素表達回升。隨著肺組織損傷加重，瘦素表達再次下調(diào)，后期隨著支氣管黏膜上皮逐漸修復(fù)，瘦素水平再次逐漸上升。姚艷敏等[32]實驗組大鼠給予外源性瘦素，其肺組織損傷及各項指標明顯好于對照組。病理可見，經(jīng)瘦素干預(yù)后的肺組織炎性反應(yīng)明顯減輕，因此認為外源性瘦素通過降低中性粒細胞的聚集與浸潤，降低 TNF-α、IL-6 及 IL-8 的表達，從而減輕肺組織的損傷。另有研究表明外源性瘦素可通過抑制 NF-κB途徑，下調(diào)一氧化氮合酶的生成，減少過量一氧化氮的生成，減輕重癥胰腺炎所致的肺損傷[33]。

2.6 瘦素與肺動脈高壓

免疫炎癥因子參與肺動脈高壓發(fā)生及發(fā)展。Huertas等[34]研究表明與正常對照組相比，特發(fā)性肺動脈高壓患者瘦素水平升高3倍，并發(fā)現(xiàn)瘦素可能通過抑制 T細胞的功能來參與調(diào)節(jié)特發(fā)性肺動脈高壓的過程。也有學(xué)者認為，低瘦素增加實驗大鼠肺動脈發(fā)生率[35]。因瘦素與血管內(nèi)皮上的短型瘦素受體結(jié)合釋放的一氧化氮（NO），后者具有舒張血管作用，低瘦素時NO生成減少，瘦素的舒血管作用減弱，導(dǎo)致肺動脈高壓。Tonelli等[36]發(fā)現(xiàn)，低瘦素水平可增加肺動脈高壓患者的全因死亡率，瘦素與體重指數(shù)比率高的患者2年死亡率低。

綜上，瘦素作為一種多功能激素，具有促炎作用及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的功能，與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。但瘦素在疾病過程中具體作用還不完全明確，需要進一步擴大臨床實驗來闡明。隨著研究深入，人們對瘦素病理生理學(xué)機制的認識也會越來越深刻，可為呼吸系統(tǒng)疾病的診治提供新策略。

[參考文獻]

[1] Adya R，Tan BK，Randeva HS. Differential effects of leptin and adiponectin in endothelial angiogenesis[J]. J Diabetes Res，2015，30（15）：648239.

[2] Zhang Y，Proenca R，Mallei M，et al. Positional cloning of the mouse obese gene and itshuman homologue[J]. Nature，1994，372（6505）：372-425.

[3] Lam QL，Lu L.Role of leptin in immunity[J]. Cell Mol Immunol，2007，4（1）：1-13.

[4] Dubern B，Clement K. Leptin and leptin receptor-related monogenic obesity[J]. Biochimie，2012，94（10）：2111-2115.

[5] 蘇春芳，張顏華. 瘦素與心血管疾病[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2011，40（4）：368-370.

[6] Upadhyay J，F(xiàn)arr OM，Mantzoros CS. The role of leptin in regulating bone metabolism[J]. Metabolism，2015，64（1）：105-113.

[7] Rodríguez A. Novel molecular aspects of ghrelin and leptin in the control of adipobiology and the cardiovascular system[J]. Obes Facts，2014，7（2）：82-95.

[8] 李智，陳惠池，高紅. 瘦素與胎肺發(fā)育關(guān)系的初步研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22（22）：251-259.

[9] Kirwin SM，Bhandari V，Dimatteo D，et al. Leptin enhances lung maturity in the fetal rat[J]. Pediatr Res，2006，60（2）：200-204.

[10] Huang K，Rabold R，Abston E，et al. Effects of leptin deficiency onpostnatal lung development in mice[J]. J Appl Physiol，2008，105（1）：249-259.

[11] Gnanalingham MG，Mostyn A，Gardner DS，et al. Developmental regulation of the lung in preparation for life after birth：Hormonal and nutritional manipulation of local glucocorticoid action and uncoupling protein-2[J]. J Endocrinol，2006，188（3）：375-386.

[12] Kumor-Kisielewska A，Kierszniewska-Stepień D，Pietras T，et al.Assessment of leptin and resistin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pol Arch Med Wewn，2013，24（15）：19-21.

[13] Groeben H，Meier S，Brown RH，et al. The effect of leptin on the ventilatory responseto hyperoxia[J]. Exp Lung Res，2004，30（7） ：559-570.

[14] Krommidas G，Kostikas K，Papatheodorou G，et al. Plasma leptin and adiponectin in COPD exacerbations：Associations with inflammatory biomarkers[J]. Respir Med， 2010，104（1）：40-46.

[15] 李海寧. 血清瘦素與 COPD 男性患者 FEV1 水平相關(guān)性的研究[J]. 臨床肺科雜志，2012，17（6）：1013-1014.

[16] Brúsik M，Ukropec J，Joppa P，et al. Circulatory and adipose tissue leptin and adiponectin in relationship to resting energy expenditure in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Physiol Res，2012，61（5）：469-480.

[17] Calikoglu M，Sahin G，Unlu A，et al. Leptin and TNF-alpha levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional parameters[J].Respiration，2004，71（1），45-50.

[18] Gan L，Guo K，Cremona ML，et al. TNF-α up-regulates protein level and cell surface expression of the leptin receptor by stimulating its export via a PKC-dependent mechanism[J]. Endocrinology，2012，153（12）：5821-5833.

[19] Unsal M，Kara N，Karakus N，et al. Effects of leptin and leptin receptor gene polymorphisms on lung cancer[J]. Tumour Biol，2014 ，35（10）：10231-10236.

[20] Xu YJ，Shao YF，Zhao X，et al. Expression and clinical significance of leptin，the functional receptor of leptin（OBRb） and HER-2 in non-small-cell lung cancer：A retrospective analysis[J]. J Cancer Res Clin Oncol，2011， 137（12） ：1841-1848.

[21] Carpagnano GE，Spanevello A，urci C，et al. IL-2，TNF-alpha and leptin：Local versus systemic concentrations in NSCLC patients[J]. Oncol Res，2007，16（8）： 375-381.

[22] Shen Y，Wang Q，Zhao Q，et al. Leptin promotes the immune escape of lung cancer by inducing proinf lammatory cytokines and resistance toapoptosis[J]. Mol Med Rep， 2009，2（2）：295-299.

[23] Wang W，Yan H，Dou C，et al. Human leptin triggers proliferation of A549 cells via blocking endoplasmic reticulum stress-related apoptosis[J]. Biochemistry （Mosc），2013， 78（12）： 1333-1341.

[24] Pathak RR，Grover A，Malaney P，et al. Loss of tumor suppressor PTEN induces leptin mediated leptin gene expression：A feed-forward loop operating in the lung[J].J Biol Chem，2013，288（41）：29821-29835.

[25] Ganesan AP，Johansson M，Ruffell B，et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells inhibit endogenous cytotoxic T cell responses to lung adenocarcinoma[J]. J Immunol，2013，191（4）： 2009-2017.

[26] Wong CK，Cheung PF，Lam CW. Leptin-mediated cytokine releaseand migration of eosinophils：Implications for immunopathophysiology of allergic inflammation[J].Eur J Immunol，2007，37（8）：2337-2348.

[27] Tsaroucha A，Daniil Z，Malli F，et al. Leptin，adiponectin，and ghrelin levels in female patients with asthma during stable and exacerbation periods[J]. J Asthma，2013，50（2）：188-197.

[28] Lee SM，Choi HJ，Oh CH，et al. Leptin increases TNF-α expression and production through phospholipase D1 in raw 264.7 cells[J]. Plos One，2014，9（7）：e102373.

[29] Baek HS，Kim YD，Shin JH，et al. Serum leptin and adiponectin levels correlate with exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2011，107（1）：14-21.

[30] Tanju A，Cekmez F，Aydinoz S，et al. Association between clinicalseverity of childhood asthma and serum leptin levels[J]. Indian J Pediatr，2011，78（3）：291-295.

[31] Lin J，Gao XN，Yan GT，et al. Endogenous leptin fluctuates in hepatic ischemia/reperfusion injury and represents a potential therapeutic target[J]. World J Gastroenterol，2010，16（43）：5424-5434.

[32] 姚艷敏，王希柱，宋巧鳳，等. 外源性瘦素在急性肺栓塞合并肺損傷中的作用機制研究[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2013， 11（2）：171，174.

[33] 劉卓林，閆軍. 瘦素對重癥急性胰腺炎大鼠肺組織 NF-κB、iNOS及NO的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（15）：68-71.

[34] Huertas A，Tu L，Gambaryan N，et al. Leptin and regulatory T lymphocytes in idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J，2012，40（4）：895-904.

[35] Aytekin M，Tonelli AR，F(xiàn)arver CF，et al. Leptin deficiency recapitulates the histological features of pulmonary arterial hypertension in mice[J]. Int J Clin Exp Pathol，2014， 7（5）：1935-1946.

[36] Tonelli AR，Aytekin M，F(xiàn)eldstein AE，et al. Leptin levels predict survival in pulmonary arterial hypertension[J]. Pulm Circ，2012，2（2）：214-219.

（收稿日期：2015-03-25）