阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒血清BDNF與認(rèn)知行為異常的相關(guān)性

陳亞兒　蘇苗賞

[摘要] 目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒血清BDNF與認(rèn)知行為異常的相關(guān)性。 方法 選擇2013年1月～2014年10月在我院治療的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒60例為研究對象，分析患兒認(rèn)知行為異常與血清BDNF的關(guān)系。 結(jié)果 OSAHS組Conners評分顯著高于對照組（P<0.01）；OSAHS組認(rèn)知行為異常發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01）。OSAHS患兒血清BDNF水平顯著低于對照組（P<0.01）；有認(rèn)知行為異常的患兒血清BDNF水平顯著低于無認(rèn)知行為異常的患兒（P<0.01）。OSAHS患兒認(rèn)知行為評分結(jié)果與血清BDNF水平呈顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系（r=-0.866，P<0.01）。 結(jié)論 OSAHS患兒認(rèn)知行為異常與血清BDNF水平呈顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；認(rèn)知行為；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

[中圖分類號] R766 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）16-0054-04

[Abstract] Objective To discuss correlation of serum BDNF and cognitive behavioral abnormalities in children with OSAHS. Methods Sixty children with OSAHS from Jan 2013 to Oct 2014 were selected as subjects. Correlation of cognitive behavioral abnormalities and serum BDNF was analyzed. Results Conners score of OSAHS group was higher than the control group （P<0.01）； cognitive behavioral abnormalities rates of OSAHS group was higher（P<0.01）. Serum BDNF of OSAHS group was lower than control group than the control group（P<0.01）. Serum BDNF of cases with cognitive behavioral abnormalities of OSAHS group was lower than cases without cognitive behavioral abnormalities（P<0.01）. Serum BDNF of OSAHS was negative with conners score（r=-0.866，P<0.01）. Conclusion Cognitive behavioral abnormality is negative with serum BDNF in children with OSAHS.

[Key words] Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome； Cognitive behavioral； Brain derived neurophic factor

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）屬于睡眠呼吸障礙疾病，對患者健康以及日常生活影響較大。兒童OSAHS的定義是在睡眠過程中部分或者全部上氣道阻塞頻繁發(fā)生，擾亂正常的通氣以及睡眠結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致的一系列病理生理變化。兒童以輕中度OSAHS為主。睡眠對身體健康、行為、認(rèn)知功能等均有影響。睡眠不足可影響兒童生長發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，影響兒童行為以及神經(jīng)認(rèn)知功能[1]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種堿性蛋白質(zhì)，屬于神經(jīng)營養(yǎng)素之一，在神經(jīng)元的生長發(fā)育、分化過程中具有重要的作用，維持神經(jīng)元正常生理功能。既往有研究顯示認(rèn)知功能與血清中的BDNF水平具有相關(guān)性。本文選擇60例OSAHS患兒為研究對象，分析其認(rèn)知行為與血清BDNF的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2014年10月在我科治療的OSAHS患兒60例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：睡眠打鼾，伴或者不伴憋氣以及憋醒情況，所有患兒均符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①睡眠時(shí)打鼾，或者張口呼吸，出現(xiàn)憋氣、呼吸困難、盜汗、遺尿、白天多動(dòng)情況等；②每晚睡眠時(shí)阻塞性呼吸暫停指數(shù)>1次/h，或者呼吸暫停低通氣指數(shù)>5次/h，最低動(dòng)脈血氧飽和度<0.92。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并鼻部疾病患者以及急慢性感染患者；②合并短下頜、小下頜、巨舌癥等及其他頜面部發(fā)布異?；颊?；③合并有代謝系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、遺傳疾病以及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾?。虎馨槠渌窠?jīng)肌肉系統(tǒng)疾病以及精神病患兒。年齡5～11歲，平均（7.9±2.2）歲，男33例，女27例。選擇無OSAHS以及其他系統(tǒng)疾病的健康兒童60例作為對照組，其中男35例，女25例，年齡3～12歲，平均（8.0±2.5）歲。兩組性別比、平均年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 認(rèn)知行為調(diào)查 采用Conners兒童行為簡明癥狀問卷[2]對研究對象的認(rèn)知行為進(jìn)行調(diào)查。該量表適合3～17歲，具有較好的信度和效度。該問卷由父母完成填寫。共有10個(gè)問題：①一刻不停的活動(dòng)；②興奮，容易激動(dòng)沖動(dòng)；③經(jīng)常惹惱其他兒童；④做事很難有始有終；⑤經(jīng)常坐立不安；⑥注意力容易分散，不集中；⑦容易灰心喪氣，必須立即滿足要求；⑧情緒容易變化；⑨多哭；⑩容易勃然大怒，容易出現(xiàn)意想不到的行為。問卷由父母填寫，沒有為0分，稍有為1分，較多為2分，很多為3分?？偡执笥?0分為有認(rèn)知行為異常。

1.2.2 睡眠監(jiān)測 對OSAHS患兒進(jìn)行整夜睡眠監(jiān)測。監(jiān)測指標(biāo)：呼吸暫停低通氣指數(shù)，即睡眠平均每小時(shí)呼吸暫停和低通氣的發(fā)生次數(shù)；呼吸暫停指口鼻氣流停止，但胸腹式呼吸存在；低通氣指口鼻氣流信號峰值降低50%，且血氧飽和度下降超過3%，伴或者不伴覺醒。微覺醒指數(shù)：每小時(shí)在EEG上出現(xiàn)3～15 s突然變化，伴心率增快，肌張力增加的次數(shù)。最低血氧飽和度。睡眠結(jié)構(gòu)分析：總睡眠時(shí)間、慢波睡眠、快動(dòng)眼（REM）期睡眠，各睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例。

1.2.3 血清BDNF檢測 采集清晨空腹肘靜脈血，置于促凝管內(nèi)凝固20 min后，離心，3000 r/min，離心10 min，取血清用于檢測。采用雙抗體夾心法測定。

1.3評價(jià)指標(biāo)

比較OSAHS組患兒與健康對照組兒童Conners評分結(jié)果以及評分超過10分，認(rèn)知行為異常的比例。根據(jù)患兒有無認(rèn)知行為異常將OSAHS組分為認(rèn)知行為異常亞組和無認(rèn)知行為異常亞組，比較兩組患兒呼吸暫停低通氣指數(shù)、微覺醒指數(shù)、最低血氧飽和度、慢波睡眠/總睡眠時(shí)間、REM期睡眠/總睡眠時(shí)間，分別檢測OSAHS組患兒與健康對照組兒童血清BDFN，比較OSAHS組認(rèn)知行為異常亞組和無認(rèn)知行為異常亞組患兒血清BDFN水平，并分析患兒Conners評分與血清BDFN水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童認(rèn)知行為評價(jià)比較

OSAHS組Conners評分顯著高于對照組（P<0.01）；OSAHS組認(rèn)知行為異常發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 存在認(rèn)知行為異常與無認(rèn)知行為異?；純核弑O(jiān)測指標(biāo)結(jié)果

OSAHS組患兒有認(rèn)知行為異常者微覺醒指數(shù)顯著高于無認(rèn)知行為異常者（P<0.01），最低血氧飽和度和REM期睡眠/總睡眠時(shí)間顯著低于無認(rèn)知行為為異常者（P<0.01）。見表2。

2.3 OSAHS患兒認(rèn)知行為異常與血清BDNF水平關(guān)系

OSAHS患兒血清BDNF水平為（6.4±1.2）μg/L，對照組為（8.5±0.9）μg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.844，P<0.01）；OSAHS患兒中，有認(rèn)知行為異常的患兒血清BDNF水平（5.8±1.0）μg/L，無認(rèn)知行為異常的患兒（7.4±1.1）μg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.337，P<0.01）。見圖1、2。對OSAHS患兒認(rèn)知行為評分結(jié)果與血清BDNF水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者呈顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系（r=-0.866，P<0.01）。見圖3。

3 討論

OSAHS屬于睡眠呼吸障礙的一種，是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，臨床表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡，是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病，屬睡眠中呼吸調(diào)節(jié)紊亂。OSAHS在兒童的發(fā)病率大約1%～3%，主要原因有腺樣體肥大等，主要發(fā)病年齡是3～6歲，多因家長發(fā)現(xiàn)兒童睡眠打鼾而就診。患兒主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾、張口呼吸、憋氣、遺尿、盜汗、睡眠姿勢異常等，白天主要表現(xiàn)為多動(dòng)，注意力不集中，具有攻擊性，記憶力下降，這些均為認(rèn)知行為異常的表現(xiàn)，而患兒白天可無明顯的嗜睡癥狀。長期低氧血癥，患兒可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、高血壓、肥胖、肺動(dòng)脈高壓、心臟增大等心血管疾病，長期張口呼吸還會(huì)出現(xiàn)“腺樣體面容”[3，4]。睡眠是高等脊椎動(dòng)物周期性出現(xiàn)的一種自發(fā)的和可逆的靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為機(jī)體對外界刺激的反應(yīng)性降低和意識的暫時(shí)中斷。當(dāng)人們處于睡眠狀態(tài)中時(shí)，可以使人們的大腦和身體得到休息、休整和恢復(fù)，適量的睡眠有助于人們?nèi)粘５墓ぷ骱蛯W(xué)習(xí)。對兒童來說，正常高質(zhì)量的睡眠對生長發(fā)育具有重要的意義，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是兒童行為、神經(jīng)認(rèn)知功能健康發(fā)展的保證。有研究顯示，學(xué)齡前兒童總的睡眠時(shí)間縮短，尤其是晚上睡眠時(shí)間縮短，對兒童的注意力、工作記憶等會(huì)產(chǎn)生不良影響[5]。OSAHS患兒可出現(xiàn)多動(dòng)、具有攻擊性、容易激惹、害羞、性格孤僻、表情呆板等，還會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知學(xué)習(xí)能力下降、學(xué)習(xí)成績不理想、注意力不集中等。在本次研究中，OSAHS患兒認(rèn)知行為評分結(jié)果顯著高于健康對照組兒童，而認(rèn)知行為異常率也顯著高于健康對照組，結(jié)果提示OSAHS患兒存在明顯的認(rèn)知行為異常。

對成人的研究結(jié)果顯示，OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，出現(xiàn)白天嗜睡，可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為夜間反復(fù)出現(xiàn)的低氧血癥是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制，并且認(rèn)知功能損害的程度與低氧血癥的程度具有相關(guān)性。既往的研究顯示，OSAHS患者有明顯的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂情況，有效睡眠時(shí)間縮短，覺醒的次數(shù)增多，Ⅰ、Ⅱ期的淺睡眠時(shí)間延長，Ⅲ期的深睡眠時(shí)間以及快動(dòng)眼睡眠（REM）期時(shí)間縮短[6，7]?；颊哂洃浟ο陆?、文字能力下降、空間技能下降、注意力不集中等均與白天嗜睡有關(guān)。白天嗜睡可導(dǎo)致短期記憶力以及持續(xù)注意力下降。夜間反復(fù)低氧血癥可導(dǎo)致慢性間歇性缺氧，對機(jī)體各個(gè)臟器均會(huì)造成損傷，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。多導(dǎo)睡眠圖儀（PSG）監(jiān)測是診斷OSAHS最權(quán)威的方法，它不僅可判斷其嚴(yán)重程度，還可全面定量評估患者的睡眠結(jié)構(gòu)，睡眠中呼吸紊亂、低血氧情況以及心電、血壓的變化。特別是借助食道壓檢測，還可與中樞性和混合性睡眠呼吸暫停相鑒別在本次研究中，根據(jù)OSAHS患兒是否出現(xiàn)認(rèn)知行為異常進(jìn)行分組，有認(rèn)知行為異常OSAHS患兒微覺醒指數(shù)顯著高于無認(rèn)知行為異常者（P<0.01），最低血氧飽和度和REM期睡眠/總睡眠時(shí)間顯著低于無認(rèn)知行為異常者（P<0.01），提示有認(rèn)知行為異常OSAHS患兒睡眠過程中微覺醒的頻率更高，最低血氧飽和度嚴(yán)重程度更重，而REM期睡眠顯著縮短?？焖傺矍蜻\(yùn)動(dòng)（rapid eyes movement）亦稱異相睡眠（Para-sleep），或者也叫快相睡眠，異相睡眠或快波睡眠是一個(gè)睡眠的階段，眼球在此階段時(shí)會(huì)呈現(xiàn)不由自主的快速移動(dòng)。在這個(gè)階段，大腦神經(jīng)元的活動(dòng)與清醒的時(shí)候相同。這時(shí)人體的各種感覺功能比在正相睡眠時(shí)期更進(jìn)一步減退，肌肉也更加松弛，肌腱反射亦隨之消失，說明睡眠程度更進(jìn)一步變深。在REM睡眠時(shí)醒過來的人會(huì)不同于在其他睡眠階段的情形，而是充滿警覺心并且精神飽滿[8，9]。在REM睡眠期間，由垂體分泌的生長素較一般情況要多，保證嬰幼兒的REM睡眠對他們的生長發(fā)育有一定積極的意義。這個(gè)階段不僅是睡眠的重要階段，而且對整個(gè)生命都有特殊的意義，因?yàn)榇穗A段體內(nèi)的各種代謝功能都明顯增加以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質(zhì)的補(bǔ)充，使神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育，而且也為人們第2天的活動(dòng)積蓄力量。參與認(rèn)知功能的大腦皮層部位對低氧更為敏感，存在認(rèn)知行為異常的患兒最低血氧飽和度更低。REM期睡眠對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有重要的意義，而認(rèn)知行為異常的患兒REM期睡眠時(shí)間縮短，影響其神經(jīng)發(fā)育。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor， BDNF）屬于神經(jīng)營養(yǎng)素家族成員，是一種堿性蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，尤其是海馬和大腦皮質(zhì)中。BDNF在神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育存活分化過程中發(fā)揮著重要的作用，具有保護(hù)神經(jīng)元免受損傷的作用，還能夠改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，促使再生以及分化，維持神經(jīng)元以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能[10-12]。BDNF在神經(jīng)元細(xì)胞胞體運(yùn)輸?shù)捷S突末端，釋放后由次級的神經(jīng)元攝取利用，調(diào)節(jié)突出傳遞以及突出的可塑性，參與記憶的鞏固。有研究顯示，阿爾茨海默病患者BDNF的下降與阿爾茨海默病的發(fā)病具有相關(guān)性。在本次研究中，OSAHS患兒血清BDNF水平顯著低于健康對照組，而有認(rèn)知行為異常的患兒BDNF水平又顯著低于無認(rèn)知行為異常的患兒，說明血清BDNF水平下降與OSAHS患兒認(rèn)知行為異常有關(guān)。另外對患兒Conners評分與血清BDNF水平進(jìn)行相關(guān)性分析，顯示兩者存在顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系，說明OSAHS患兒血清BDNF水平與患兒認(rèn)知行為異常程度具有顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

綜上所述，OSAHS患兒可發(fā)生認(rèn)知行為異常，有認(rèn)知行為異常的OSAHS患兒異常者微覺醒指數(shù)較高，最低血氧飽和度和REM期睡眠/總睡眠時(shí)間較低，OSAHS患兒認(rèn)知行為異常與血清BDNF水平呈顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

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（收稿日期：2014-10-16）