厄洛替尼輔助全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析

劉小紅 萬林林 李麗芳 宋衛(wèi)平 龔小寶

[摘要] 目的 探討厄洛替尼輔助全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。 方法 選取2010年1月～2014年12月間來我院治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者28例作為觀察組。所有患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，給予常規(guī)內(nèi)科對癥和支持治療，如緩解顱內(nèi)水腫等。在此基礎(chǔ)上進行全腦放療治療（DT=30 GY， 每次3 GY，分10次）以及厄洛替尼輔助治療。觀察2個月后患者的臨床治療效果。選取同期只接受放療患者30例為對照組。 結(jié)果 治療2個月后，觀察組完全緩解0例，部分緩解17例，穩(wěn)定11例，進展0例，臨床獲益率為100.00%，臨床有效率為60.71%。對照組完全緩解0例，部分緩解9例，穩(wěn)定15例，進展6例，臨床獲益率為80.00%，臨床有效率為33.33%。觀察組臨床獲益率與臨床有效率明顯高于對照組（P<0.05）。觀察組皮疹12例（42.8%），腹瀉7例（25.0%），乏力24例（85.7%），脫發(fā)6例（21.4%），粒細(xì)胞降低2例（7.1%）。對照組皮疹11例（36.7%），腹瀉7例（23.3%），乏力25例（83.3%），脫發(fā)7例（23.3%），粒細(xì)胞降低4例（13.3%）。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 厄洛替尼輔助全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的臨床療效，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；放療；腦轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R739.4 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）28-0037-04

肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌晚期常見并發(fā)癥之一，隨著肺癌發(fā)病率的逐年升高，針對肺癌腦轉(zhuǎn)移的防治也愈加受到重視[1]。目前臨床常用的肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法為全腦放療，隨著治療方式的逐漸應(yīng)用及完善，研究表明，治療期間加入小分子藥物聯(lián)合治療可提高放療效果的作用[2]。厄洛替尼是一種酪氨酸激酶選擇性抑制劑，臨床中已經(jīng)將其應(yīng)用于表皮生長因子受體基因（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌晚期的一線或二線治療中，有研究表明[3]，將其應(yīng)用于放療過程中可提高放療治療有效率。本研究中，選取2010年1月～2014年12月來我院治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者共計28例，探討厄洛替尼輔助全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2014年12月期間來我院采取治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者共計28例為觀察組，結(jié)合家庭條件及患者意愿，所有患者均自愿選擇厄洛替尼輔助全腦放療進行治療。男18例，女10例。年齡42～75歲，平均（61.9±4.5）歲。所有患者經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查全部符合肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為非小細(xì)胞肺癌，且經(jīng)影像學(xué)檢查證實存在肺癌腦轉(zhuǎn)移[4]。28例患者中，14例肺腺癌，6例肺腺鱗癌，8例肺鱗癌。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①確診為非小細(xì)胞肺癌，存在腦轉(zhuǎn)移；②化療失敗患者或?qū)煵荒褪芑颊?；③腦轉(zhuǎn)移病灶2個或2個以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①放療禁忌證者；②厄洛替尼藥物禁忌證者；③預(yù)計生存期短于4周；④合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。本次研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。選取同期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移30例為對照組，該組人群均選擇單純性放療，未接受藥物治療。男19例，女11例，平均年齡（61.9±4.6）歲。兩組患者在性別、年齡、病情方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)內(nèi)科對癥和支持治療，如緩解顱內(nèi)水腫等。在此基礎(chǔ)上進行全腦放療治療以及厄洛替尼（上海羅氏制藥有限公司，150 mg×7粒，國藥準(zhǔn)字J20120060）輔助治療?；颊卟扇⊙雠P位，定位以及照射均使用熱塑面膜固定頭部，以保證治療的重復(fù)性。CT模擬定位，使用6-MVx線三維適形放療技術(shù)，照射劑量，3 Gy/次，總劑量DT=30 Gy/10 Fx。放療頻率5次/周，放療同時口服厄洛替尼150 mg/d，1次/d，服用藥物30 d以上或至病灶進展以及患者不耐受[6]。對照組則僅給予全腦放療治療，方法同觀察組。觀察2個月后的臨床治療效果。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[7]進行評定，完全緩解：病灶消失，腫瘤標(biāo)志物水平正常；部分緩解：基線病灶長徑縮小在30%及以上；穩(wěn)定：基線病灶長徑縮小在30%以下或未增加至20%；進展：基線病灶長徑增加20%以上或發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶。

臨床獲益率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。臨床有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者臨床治療效果，對比不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料比較采取χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

治療2個月后觀察組完全緩解0例，部分緩解17例，穩(wěn)定11例，進展0例，臨床獲益率為100.00%，臨床有效率為60.71%。對照組完全緩解0例，部分緩解9例，穩(wěn)定15例，進展6例，臨床獲益率為80.00%，臨床有效率為33.33%。觀察組臨床獲益率與臨床有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床治療效果比較[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)

觀察組發(fā)現(xiàn)皮疹12例（42.8%），腹瀉7例（25.0%），乏力24例（85.7%），脫發(fā)6例（21.4%），粒細(xì)胞降低2例（7.1%）。對照組發(fā)現(xiàn)皮疹11例（36.7%），腹瀉7例（23.3%），乏力25例（83.3%），脫發(fā)7例（23.3%），粒細(xì)胞降低4例（13.3%）。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌晚期常見的并發(fā)癥之一，有分析顯示，從理論上分析，由于血腦屏障的存在，肺癌細(xì)胞并不容易進入腦組織中從而形成腦部轉(zhuǎn)移灶。但因為椎動脈及椎動脈叢及內(nèi)部血管存在較多吻合支，為肺癌細(xì)胞的腦部轉(zhuǎn)移提供一定的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，使之可以通過心臟泵血至頸動脈從而上至腦組織處形成轉(zhuǎn)移[8]。一旦形成肺癌腦轉(zhuǎn)移后，患者后期可表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓，出現(xiàn)頭痛、嘔吐癥狀，或者癌細(xì)胞侵襲腦部神經(jīng)，致使其疼痛難忍同時影響腦部神經(jīng)正常功能，肢體出現(xiàn)功能障礙，最終危及患者生命[9]。對于肺癌單發(fā)或者多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（多以多發(fā)轉(zhuǎn)移為主），全腦放療是較為有效的姑息方法之一，因肺癌腦轉(zhuǎn)移中病灶多為邊界清晰的規(guī)則形狀，常為圓形，放射適形度較好，且與周圍組織邊界清晰，有利于放療技術(shù)的實施。因此放射治療被認(rèn)為是晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移的一種標(biāo)準(zhǔn)治療手段[10]。也有其他文獻曾報道選擇手術(shù)切除單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶，對局部控制有一定的療效，但具有其他組織轉(zhuǎn)移風(fēng)險，手術(shù)并發(fā)癥大，患者一般難以接受。其他區(qū)別于全腦放療的立體定向放療（珈馬刀）治療方式，對單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶也有文獻報道有一定的臨床療效，甚至有的達到完全緩解。但適應(yīng)證一般要求病灶直徑<3 cm、單發(fā)、病灶不能位于重要功能區(qū)。對多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶不宜行立體定向放療。所以，目前對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者進行全腦放療仍是十分有效、可行的、常規(guī)的治療手段。

近年來，選擇小分子酪氨酸激酶抑制劑作為一線或二線治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療藥物已經(jīng)逐漸走向常規(guī)。厄洛替尼就是小分子酪氨酸激酶抑制劑其中的一種，為分子靶向藥物[11]，半衰期為36 h，經(jīng)糞便排出體外。雖然目前厄洛替尼抗腫瘤的作用機制未全部明確，但其可有效抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其自體活化，使其參與的信號通路被抑制，同時促進抑制細(xì)胞周期的p27的生成，抑制癌細(xì)胞的增長[12]。在抑制酪氨酸激酶活化的過程中，厄洛替尼與其的親和力及選擇性比同為小分子藥物的吉非替尼更有效。在部分體外及體內(nèi)試驗中表明，厄洛替尼可以提高放療對肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的殺傷敏感度，聯(lián)合全腦放療的效果優(yōu)于常規(guī)放療。

本研究結(jié)果顯示，治療2個月后觀察組完全緩解0例，部分緩解17例，穩(wěn)定11例，進展0例，臨床獲益率為100.00%，臨床有效率為60.71%。觀察組臨床獲益率與臨床有效率明顯高于對照組（P<0.05），本結(jié)果表明應(yīng)用厄洛替尼確實可增強治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效，結(jié)果與同領(lǐng)域其他研究基本相符[13]。分析厄洛替尼增強全腦放療療效的可能原因如下：首先，厄洛替尼作用敏感期主要集中于G1期[14]，相對于放療中敏感期G2期有所差異，使厄洛替尼輔助全腦放療時可加強放療不敏感期的腫瘤細(xì)胞抑制，從而提高殺傷腫瘤細(xì)胞的有效率。其次，厄洛替尼可降低放療后對正常組織的損傷。同時，研究表明，厄洛替尼可通過抑制PI3K/AKT通路促進腫瘤細(xì)胞凋亡，并且抑制EGFR各通路網(wǎng)絡(luò)中磷酸化，降低腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖的可能[15]，增強放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。

對治療后觀察組出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，皮疹及乏力為最常見的不良反應(yīng)，分別占42.8%和85.7%，其余為腹瀉、脫發(fā)，還有部分患者出現(xiàn)粒細(xì)胞降低現(xiàn)象，分別占25.0%、21.4%及7.1%。該結(jié)果與其他研究中結(jié)果基本一致[16]，不良反應(yīng)相對較輕，治療期間患者耐受性相對較好。但是，本研究中因患者數(shù)量限制選取樣本量相對較少，只對腦轉(zhuǎn)移病變療效做了初步分析，未對顱外全身病變進一步評價分析。為了得到更為精確、更具有參考價值的數(shù)據(jù)，將來應(yīng)選擇更大樣本量及更多監(jiān)測指標(biāo)進一步探索。另外，本研究未對患者進行EGFR突變的檢測，EGFR突變狀態(tài)與顱內(nèi)病灶療效相關(guān)，突變陽性與陰性患者之間臨床差異有多大？本研究因病例數(shù)少未做深入分析。有待擴大樣本量進一步臨床研究。

綜上所述，厄洛替尼輔助全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的臨床療效，臨床上值得推廣使用。

[參考文獻]

[1] 王德欽. 姑息療法治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期的影響因素分析[J]. 山東醫(yī)藥，2013，53（1）：65-66.

[2] 蔣曉東，丁曼華，喬云，等. 內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移及其獲益人群篩選的臨床研究[J]. 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2014，23（2）：122-125.

[3] 劉勇，趙荊，于世英，等. 厄洛替尼對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療后復(fù)發(fā)/進展的療效觀察[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，31（1）：20-23.

[4] 羅紹友，陳紅，房芳，等. 厄洛替尼治療吉非替尼耐藥老年非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效[J]. 臨床薈萃，2012，27（4）：301-303.

[5] 莊洪卿，袁智勇，王軍，等. 全腦放療聯(lián)合厄洛替尼治療肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)和研究進展[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（6）：546-549.

[6] Juhász E，Kim JH，Klingelschmitt G，et al. Effects of erlotinib first-line maintenance therapy versus placebo on the health-related quality of life of patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J]. European journal of cancer：official Journal for European Organization for Research and Treatment of Cancer （EORTC） [and] European Association for Cancer Research（EACR），2013，49（6）：1205-1215.

[7] Tsuchida Y，Therasse P. Response evaluation criteria in solid tumors （RECIST）： New guidelines[J]. Medical and Pediatric Oncology，2001，37（1）：1-3.

[8] 江昊，李孌，鄧鵬，等. 厄洛替尼單藥與替莫唑胺聯(lián)合放療對肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的臨床療效分析[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2014，14（13）：2476-2479，2490.

[9] 張潔霞，蔡迪，李時悅，等. 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移厄洛替尼和吉非替尼治療臨床比較[J]. 中華腫瘤防治雜志，2015，22（4）：285-288.

[10] 朱虹，李云海，王洪林，等. 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移厄洛替尼結(jié)合全腦放療治療的理論基礎(chǔ)和研究進展[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志，2014，41（6）：435-438.

[11] 曹夢苒，劉秀峰，華海清，等. 厄洛替尼治療難治性肺鱗癌合并腦轉(zhuǎn)移1例[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（4）：383-384.

[12] 張棟，牟曉燕，孫爾蓮，等. 厄洛替尼一線治療非小細(xì)胞肺癌并腦轉(zhuǎn)移1例[J]. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2014，24（9）：1486，1524.

[13] 萬欣，王軍，吳鳳鵬，等. 厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志，2014，21（19）：1538-1543.

[14] 袁岳宏，林連興. EGFR-TKI聯(lián)合同步放療一線治療EGFR突變型Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（12）：1767-1769.

[15] 江再茂，丁江華，左新年，等. 厄洛替尼一線治療老年非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移7例療效觀察[J]. 安徽醫(yī)藥，2012，16（6）：824-825.

[16] 孫健，劉寧波，莊洪卿，等. 厄洛替尼和塞來昔布聯(lián)合應(yīng)用對人肺腺癌A549細(xì)胞放射增敏的研究[J]. 中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志，2012，32（2）：186-190.

（收稿日期：2015-06-25）