胎兒生長(zhǎng)受限的遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

莫金樺 黃珺 蔣露 鄭婷 陳敦金 余波瀾

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR) 是指胎兒受各種不利因素影響，未能達(dá)到其應(yīng)有生長(zhǎng)潛能。FGR表現(xiàn)為足月胎兒出生體重<2 500 g，或胎兒體重低于同孕齡平均體重兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)[1-2]，西方FGR發(fā)病率達(dá)10%[3]，中國(guó)平均為6.39%[4]。FGR是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡的主要原因，是導(dǎo)致新生兒死亡的第二大原因。FGR病因復(fù)雜，主要由母體因素、胎盤(pán)因素和遺傳因素組成。其中遺傳學(xué)因素是FGR的重要病因，主要作用于妊娠早期，占FGR總數(shù)的38%[5]。FGR有明顯遺傳傾向[6]，男性FGR患者后代發(fā)生FGR的概率是健康人的3.5倍，女性患者為4.7倍，而父母皆為FGR則高達(dá)16.3倍，胎兒出生體重與遺傳的相關(guān)性高達(dá)45%[7]。FGR胎兒在圍產(chǎn)期易發(fā)生胎兒窘迫、缺氧及酸中毒；并可影響其兒童期及青春期體能和智能的發(fā)育，導(dǎo)致成年后糖尿病、高血壓和代謝性疾病等發(fā)病率增高[8-9]。目前診斷FGR主要依靠孕期超聲檢測(cè)和出生后身高、體重等體格指標(biāo)[10-11]，但兩者的缺陷在于其滯后性，確診FGR時(shí)胎兒多已發(fā)育成型或者已經(jīng)娩出。遺傳學(xué)機(jī)制在FGR的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，檢測(cè)雙親及胎兒的遺傳學(xué)改變可為宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況和出生后疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估研究提供重要線(xiàn)索。這種早期預(yù)測(cè)作用可以有效的彌補(bǔ)常規(guī)診斷的滯后性，給臨床帶來(lái)極大幫助。近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，F(xiàn)GR的遺傳學(xué)研究有了更進(jìn)一步的發(fā)展，現(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展綜述如下。

一、胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)表達(dá)異常

胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)由GH、IGF-Ⅰ/Ⅱ、IGF-Ⅰ/Ⅱ受體、IGF結(jié)合蛋白和IGFBP酶共同構(gòu)成[12]。1957年，Salmon等[13]在研究生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)作用時(shí)無(wú)意間發(fā)現(xiàn)，一種具有促進(jìn)軟骨細(xì)胞對(duì)硫的吸收，刺激軟骨生長(zhǎng)的硫化因子(SM)。直到上世紀(jì)80年代，SM才被分離、純化，證實(shí)SM與IGF-1為同一物質(zhì)。至今已經(jīng)明確胰島素樣生長(zhǎng)因子對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有重要的調(diào)節(jié)作用。然而，這些激素是通過(guò)何種機(jī)制導(dǎo)致FGR，尚未闡明。

1. 胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)：IGF-I基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，與胰島素高度同源，可介導(dǎo)GH促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。進(jìn)入血循環(huán)后游離狀態(tài)的一部分與細(xì)胞表面的特異IGF-I受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、成熟。其在妊娠早期胚胎的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，表現(xiàn)為誘導(dǎo)桑椹胚演變成胚泡[14]。

IGF-I最早可在妊娠第9周檢測(cè)出來(lái)。人類(lèi)IGF-I及IGF-I受體基因的突變可引發(fā)胎兒宮內(nèi)和出生后生長(zhǎng)遲緩[15-17]。母體本身能夠產(chǎn)生足量的IGF-I，并且也可由胎盤(pán)分泌的胎盤(pán)泌乳素和生長(zhǎng)激素通過(guò)母胎血液循環(huán)而作用于母體產(chǎn)生IGF-I。但因其不能通過(guò)胎盤(pán)屏障，所以在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中所需的IGF-I主要來(lái)源于胎兒自體生成(肝細(xì)胞及胎膜組織)，并通過(guò)同化作用增加生物利用度。IGF-I在妊娠期對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育尤為重要，其機(jī)制為IGF-I促進(jìn)胎兒組織糖元、脂肪和蛋白質(zhì)的合成，抑制胎兒組織蛋白質(zhì)的降解，并通過(guò)調(diào)整氨基酸的需求和降低胎盤(pán)乳酸生成影響胎盤(pán)代謝水平。Pfaffle等[18-19]認(rèn)為，GH-IGF-I軸基因缺陷是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)受限主要原因。在GHRH-IGF-I軸的下端，由IGF-I和IGF-I受體基因的缺陷所致的起始IGF-I缺陷和IGF-I抵抗，占所有宮內(nèi)生長(zhǎng)受限病例的10%～15%。Labarta等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-I對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)節(jié)是通過(guò)IGF-I受體行使，IGF-I受體基因錯(cuò)義突變(c.A1549T,p.Y487F)是導(dǎo)致不同程度宮內(nèi)及產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩原因。

2. 胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)：IGF-Ⅱ?qū)μ荷L(zhǎng)發(fā)育具有重要意義。其機(jī)制通過(guò)作用于胎盤(pán)和胎兒胰腺，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、合成和代謝，具體表現(xiàn)在著床前胚胎發(fā)育、滋養(yǎng)細(xì)胞侵入蛻膜、胎盤(pán)和胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育方面[21]。

IGF-ⅡmRNA的表達(dá)水平在妊娠的不同時(shí)期存在明顯差異[22]。在妊娠13周之前，IGF-ⅡmRNA在滋養(yǎng)細(xì)胞中呈現(xiàn)普遍高水平表達(dá)，并且在絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體蛻膜前端時(shí)達(dá)到最高，妊娠13周以后維持在一個(gè)相對(duì)較低水平。進(jìn)而說(shuō)明IGF-Ⅱ與細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體蛻膜的過(guò)程具有相關(guān)性。Sibley等[23]將小鼠的IGF-Ⅱ基因進(jìn)行敲除，在妊娠的第19天敲除小鼠相對(duì)于對(duì)照野生型小鼠的胎盤(pán)和胎兒體重分別減少34%和24%，表現(xiàn)出胎盤(pán)重量減輕，且胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。Lopez等[24]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠與野生型小鼠在妊娠的前12天未出現(xiàn)相關(guān)差異，而12天之后敲除組出現(xiàn)相應(yīng)的生長(zhǎng)受限。其機(jī)制主要是小鼠胎盤(pán)糖原細(xì)胞在妊娠12天時(shí)才開(kāi)始形成，IGF-Ⅱ基因敲除后，IGF-Ⅱ表達(dá)水平降低，使胎盤(pán)基底細(xì)胞層的糖原細(xì)胞減少，影響糖原代謝，在妊娠中晚期導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)。同時(shí)，臍血中IGF-Ⅱ水平與FGR的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了IGF-Ⅱ是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必需的生長(zhǎng)因子之一，在胎盤(pán)形成和胚胎生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Begemann等[17]發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅱ突變(c.191C→Ap.Ser64Ter)導(dǎo)致一個(gè)家系中的4個(gè)家族成員發(fā)生FGR。表型分析發(fā)現(xiàn)突變的IGF-Ⅱ基因只通過(guò)父系遺傳，這一結(jié)果跟孕產(chǎn)婦IGF-Ⅱ印記狀態(tài)展示出一致性。同時(shí)，IGF-Ⅱ不僅作用于胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)，同樣對(duì)出生后胎兒發(fā)育作用明顯。因此，IGF-Ⅱ水平異?？赡苁菍?dǎo)致Silver-Russell 綜合征的原因。

二、同源盒基因表達(dá)異常

同源盒基因(Homeobox Sequence)是一簇含有183bp的高度保守的基因序列，具有識(shí)別和結(jié)合特異序列的DNA 單元域，調(diào)節(jié)下游的靶基因的作用。根據(jù)現(xiàn)有研究可將哺乳動(dòng)物同源盒基因分兩類(lèi)。一類(lèi)成簇排列在染色體上并按前后軸的方式表達(dá)，稱(chēng)Ⅰ類(lèi)同源盒基因，又稱(chēng)為HOX基因，與果蠅同形異位復(fù)合體(HOM-C)同源。另一類(lèi)分散在不同染色體上，稱(chēng)非Ⅰ類(lèi)同源盒基因。目前的研究主要集中在HOX基因，人類(lèi)HOX組成體系復(fù)雜，當(dāng)前研究已發(fā)現(xiàn)的HOX基因有39種，還不斷有新的同源盒基因被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)定位染色體的不同分A、B、C、D4簇，分別位于染色體7p15.3、17p21.3、12q13.3和2q31，其中10個(gè)以上跟人類(lèi)疾病相關(guān)[25-26]。

同源盒基因是McGinnis等[27]在1984 年首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)，他們作為轉(zhuǎn)錄監(jiān)管機(jī)構(gòu)控制胚胎的形態(tài)發(fā)生。同源盒基因通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)影響胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，其表達(dá)的異?？蓪?dǎo)致胎盤(pán)發(fā)育不良，進(jìn)而可導(dǎo)致母胎間血供不足，嚴(yán)重時(shí)造成FGR。Murthi等[28]研究發(fā)現(xiàn)同源盒基因(DLX3、DLX4、HLX、GAX、ESX1L和MSX2)的表達(dá)水平對(duì)胎盤(pán)的上皮細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞之間作用具有重要意義，進(jìn)而影響胚胎發(fā)育。同源盒基因HLX表達(dá)水平主要作用于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞，正常胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞中HLX表達(dá)呈高水平，其表達(dá)降低易發(fā)生FGR。機(jī)制可能與HLX表達(dá)受抑制會(huì)降低c-myc,c-fos,cyclinB,andp34cdc2mRNA的表達(dá)有關(guān)。同時(shí)HLX下游靶基因RB1、MYC、EGR1、CDKN1C、ELK1、CCNB1及JUN也對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞功能有著重要作用，尤其CCNB1、CDKN1C、JUN和MYC意義重大。Chui[29]發(fā)現(xiàn)同源盒基因DLX3可調(diào)控hCG 和3-βHSD的分泌，進(jìn)而影響胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的功能。Chui等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DLX3在特發(fā)性FGR胎盤(pán)里表達(dá)增加，與其調(diào)節(jié)絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞分化有關(guān)，具體表現(xiàn)在DLX3協(xié)調(diào)滋養(yǎng)層的多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)分化的表達(dá)，其表達(dá)異常導(dǎo)致FGR。Pathirage等[31]表示，同源盒基因TGIF-1也具有調(diào)控絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞分化作用，進(jìn)而影響胎盤(pán)功能，它的表達(dá)增加與特發(fā)性FGR密切相關(guān)。DLX4的失活可導(dǎo)致胎盤(pán)細(xì)胞凋亡率改變。同源盒基因體系復(fù)雜，但隨著研究的深入，更多的基因類(lèi)型被發(fā)現(xiàn)、探索，其對(duì)胎盤(pán)的作用機(jī)制也將更加清晰。

三、染色體異常

FGR 的發(fā)病機(jī)制中，遺傳因素起著重要的作用?；虺绦蛐钥刂浦鴤€(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的全程，宮內(nèi)胎兒也不例外。雙親體型對(duì)后代具有顯著的遺傳性，胎兒出生體重也是體型遺傳中的一種表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)胎兒出生體重差異因素中遺傳因素占40%，并且母方的基因比父方的基因?qū)μ后w重的影響更加顯著。Labatide 等[32]對(duì)法國(guó)7 228 例足月新生兒的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR的發(fā)生具有明顯的家族聚集傾向。FGR 胎兒中存在染色體異常約占17 %，包括：三體綜合征(如21-三體、18-三體和13-三體)、性染色體異常、染色體不平衡及Turner’s 綜合征等[5]。Yaegashi等[33]報(bào)道了74例Turner’s綜合征，其中29例(占39.2 %)伴發(fā)FGR，并表示性染色體X短臂終端的SHOH基因可能參與FGR的發(fā)生。Ghezzi等[34]研究表明，F(xiàn)GR是胎兒父母雙方的基因表達(dá)狀況與環(huán)境因素共同作用結(jié)果，并倡導(dǎo)早期對(duì)雙親遺傳因素篩查，它是控制FGR發(fā)病的一個(gè)重要有效舉措。最近Pirollo等[35]匯報(bào)了一種極為罕見(jiàn)的染色體異常胎兒—5-X染色體綜合癥(49，XXXXX)，妊娠早期在彩色超聲下可發(fā)現(xiàn)輕微FGR。

Sabri等[36]認(rèn)為，F(xiàn)GR是各種胎盤(pán)基因相互作用的結(jié)果。CDKN1C基因(11p15.5)是一種父方印記基因，編碼細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶，具有負(fù)調(diào)控β細(xì)胞增值作用。CDKN1C基因突變將導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙，包括B-W綜合征和IMAGe綜合征[37]。但是，最近的一份報(bào)告指出具有IMAGe綜合征或Silver-Russell綜合征的生長(zhǎng)—智力發(fā)育遲緩患者中，CDKN1C的PCNA區(qū)域呈現(xiàn)獲得性功能突變[38]。Venhoranta等[39]研究發(fā)現(xiàn)，敲除牛的MIMT1基因(一種父系印跡基因PEG3中的一段非編碼蛋白序列基因)后，導(dǎo)致其大腦轉(zhuǎn)錄組改變進(jìn)而引發(fā)FGR。Nishimura等[40]發(fā)現(xiàn)，埃茲蛋白基因敲除小鼠會(huì)導(dǎo)致FGR。雖然埃茲蛋白合成障礙，使亞?；撬釓哪阁w血漿透過(guò)胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞層減少，但是相對(duì)于野生型小鼠這種減少并不多。由此可見(jiàn)染色體異常及相關(guān)基因表達(dá)水平的差異均會(huì)導(dǎo)致FGR的發(fā)生，但具體的機(jī)制仍處于研究之中。

四、端粒與端粒酶

端粒由端粒結(jié)合蛋白和一段串聯(lián)重復(fù)序列(TTAGGG)的端粒DNA 組成，具有保護(hù)染色體免被核酸酶降解而維持染色體穩(wěn)定的重要作用[41]，為真核生物特有結(jié)構(gòu)。正常生理情況下其長(zhǎng)度隨著細(xì)胞的分裂而逐漸縮短，縮短至一定長(zhǎng)度時(shí)轉(zhuǎn)為抑制細(xì)胞分裂，避免了細(xì)胞無(wú)節(jié)制分裂，而癌細(xì)胞表現(xiàn)相反。端粒酶的化學(xué)本質(zhì)是一種以自身的RNA為模板反轉(zhuǎn)錄合成端粒的核糖核蛋白，其主要作用在于維持端粒長(zhǎng)度穩(wěn)定，從而使細(xì)胞具有永遠(yuǎn)分裂、分化功能。正常情況下只有生殖細(xì)胞和各種干細(xì)胞內(nèi)表達(dá)端粒酶活性，當(dāng)其表達(dá)在正常體細(xì)胞使其獲得了不斷分裂分化潛能時(shí)，即癌細(xì)胞。

端粒酶在哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中具有重要作用。端粒酶活性在胚胎細(xì)胞中明顯高于成熟卵母細(xì)胞，而體細(xì)胞中檢測(cè)不到端粒酶活性。研究發(fā)現(xiàn)，在IUGF胎兒中出現(xiàn)端粒縮短及端粒酶活性降低[41-43]。并有報(bào)道稱(chēng)編碼端粒酶RNA模板的TERC基因，在FGR合并子癇前期的妊娠中存在端?？s短和高聚合形成。說(shuō)明端粒酶的活性變化也可能參與了FGR的發(fā)病過(guò)程。

除了以上論述的遺傳學(xué)因素外，母胎界面免疫微環(huán)境、細(xì)胞凋亡和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelia growth factor,VEGF)等也在FGR遺傳學(xué)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。母胎界面免疫微環(huán)境由蛻膜中的免疫細(xì)胞(主要NK細(xì)胞[44])及其分泌的細(xì)胞因子組成，其穩(wěn)定有利于妊娠的建立、維持以及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，失控則會(huì)導(dǎo)致FGR、妊娠失敗、妊娠并發(fā)癥等病理妊娠的發(fā)生。VEGF在胎兒宮內(nèi)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其中胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PLGF)參與母胎界面的血管形成，具體表現(xiàn)為胎盤(pán)組織VEGF mRNA高表達(dá)[45]。細(xì)胞凋亡[46]引發(fā)FGR表現(xiàn)在合體滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡增加打破與細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞之間的平衡，導(dǎo)致胎盤(pán)成熟障礙。

五、未來(lái)研究方向

FGR的發(fā)生和發(fā)展是復(fù)雜的病理生理過(guò)程，遺傳因素可能是此過(guò)程中的重要因素。目前FGR的遺傳學(xué)的具體機(jī)制尚未明確，仍需要進(jìn)一步深入研究。過(guò)往研究多局限在單個(gè)基因片段上進(jìn)行，還沒(méi)有系統(tǒng)的研究各目標(biāo)基因相互之間的作用機(jī)制，以及相關(guān)之間的遺傳機(jī)制。在轉(zhuǎn)錄組、基因組、代謝組等多組學(xué)技術(shù)日趨發(fā)展完善的今天，以生物信息學(xué)和多組學(xué)技術(shù)為工具，可以預(yù)見(jiàn)FGR的遺傳學(xué)機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步的闡明。

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