老年女性晚期乳腺癌卡培他濱節(jié)律化療與常規(guī)化療的臨床療效比較

蔣琳　譚榜憲　趙妍麗　劉芳　杜國波　侯敏　皈燕　柳彌

【摘要】 目的：評價以小劑量卡培他濱持續(xù)給藥的節(jié)律化療方式與常規(guī)化療方式治療老年女性晚期乳腺癌的臨床療效和不良反應(yīng)，了解前者是否存在優(yōu)勢。方法：研究對象為2013年4月-2014年10月本院收治的54例老年女性晚期乳腺癌患者。其中31例給予小劑量卡培他濱的持續(xù)給藥方式（口服卡培他濱1500 mg/m2，1次/d，連服4周，休息1周，每5周為1個化療周期）進(jìn)行治療，共完成2～12個化療周期，中位化療周期數(shù)為3個。23例給予卡培他濱單藥常規(guī)化療（卡培他濱1250 mg/m2，2次/d，連服2周，休息1周，每3周為1個化療周期），共完成2～19個化療周期，中位化療周期數(shù)為4個。對至少接受過2個化療周期的患者進(jìn)行療效評估。結(jié)果：卡培他濱節(jié)律化療組，疾病控制率（DCR）為38.7%（12/31），中位TTP為3.8個月，中位OS為7.1個月；卡培他濱常規(guī)化療組，疾病控制率（DCR）為39.1%（9/23），中位TTP為3.0個月，中位OS為7.3個月。兩者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?？ㄅ嗨麨I節(jié)律化療組，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征大多為Ⅰ～Ⅱ度，患者能夠很好耐受治療，中途無需中斷治療。常規(guī)化療組Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)明顯，主要表現(xiàn)在白細(xì)胞降低、血小板下降、乏力、手足綜合征等?？ㄅ嗨麨I節(jié)律化療組患者生活質(zhì)量較卡培他濱常規(guī)化療組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：應(yīng)用小劑量卡培他濱節(jié)律化療方式治療老年晚期乳腺癌患者與常規(guī)化療方式比較，對疾病控制及療效相似，而不良反應(yīng)較輕，明顯提高患者的生活質(zhì)量，值得作進(jìn)一步的研究。

【關(guān)鍵詞】 晚期乳腺癌； 節(jié)律化療； 卡培他濱； 老年女性

【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions between small dose of Capecitabine metronomic chemotherapy of sustained drug delivery method and the conventional mode of chemotherapy in the treatment of elderly female patients with advanced breast cancer，to understand whether the former has advantages.Method：From April 2013 to October 2014，54 elderly female patients with advanced breast cancer admitted to our hospital were selected as the research objects.31 cases were treated with small dose of Capecitabine for sustained drug delivery mode（Capecitabine each oral 1500 mg/m2，once a day，for 4 weeks，then rest for 1 week，every 5 weeks for 1 cycle of chemotherapy） treatment，completed a total of 2 to 12 cycles of chemotherapy，median number of chemotherapy cycles for 3.23 cases were treated with Capecitabine monotherapy （conventional chemotherapy of Capecitabine and 1250 mg/m2，twice a day，for 2 weeks，then rest for 1 week，every 3 weeks for 1 cycle of chemotherapy），completed a total of 2 to 19 cycles of chemotherapy，the median number of chemotherapy cycles for 4.The efficacy was evaluated on the received at least

2 cycles of chemotherapy patients.Result：In Capecitabine metronomic chemotherapy group，the disease control rate（DCR） was 38.7%（12/31），the median TTP was 3.8 months，the median OS was 7.1 months.In Capecitabine conventional chemotherapy group，the disease control rate（DCR） was 39.1%（9/23），the median TTP was 3.0 months，the median OS was 7.3 months.There were no statistically significant differences between the two groups（P>0.05）.In Capecitabine metronomic chemotherapy group，hand foot syndrome，bone marrow depression，digestive system adverse reactions were at Ⅰ-Ⅱ degree mostly.Patients could tolerate the therapy without stopping drug.In conventional chemotherapy group，the toxicity of Ⅲ-Ⅳ degree were obvious，mainly in the decrease of white blood cell，platelet decrease，fatigue，hand foot syndrome.The life quality of patients in Capecitabine metronomic chemotherapy group was significantly improved than the Capecitabine conventional chemotherapy group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The application of small dose of Capecitabine metronomic chemotherapy compared with conventional chemotherapy in the treatment of elderly patients with advanced breast cancer，the curative effect to control the progression of the disease is similar，with mild adverse reactions，improve the life quality of patients，it is worthy of further research.

【Key words】 Advanced breast cancer； Metronomic chemotherapy； Capecitabine； Older women

First-authors address：Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.004

目前治療晚期惡性腫瘤的主要方式是應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行全身化療。臨床上的常規(guī)化療選取藥物最大耐受劑量（maximally tolerated dose，MTD），采用周期性給藥（3～4周重復(fù)一次），具有比較大的毒副作用。近年來有研究者提出小劑量、高頻度或長時間持續(xù)將化療藥物用于惡性腫瘤治療，這種方式可以抑制腫瘤組織內(nèi)的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，讓受損的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)受阻，從而抑制腫瘤血管生成，腫瘤細(xì)胞因血供不足而生長受抑，可明顯提高抗腫瘤效果，且不良反應(yīng)較輕，不易耐藥[1-2]，稱之為節(jié)律化療（metronomic chemotherapy）。

臨床指南不主張對于65歲以上的老年女性晚期乳腺癌患者行聯(lián)合化療，近年來研究發(fā)現(xiàn)單藥治療的療效和耐受性更具優(yōu)勢。本研究比較老年女性晚期乳腺癌應(yīng)用卡培他濱單藥節(jié)律化療與卡培他濱單藥常規(guī)化療療效與耐受性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2013年4月-2014年10月本院無法耐受常規(guī)聯(lián)合化療或常規(guī)聯(lián)合化療失敗的老年女性晚期乳腺癌患者54例，分別給予卡培他濱單藥節(jié)律化療和常規(guī)化療；卡培他濱單藥節(jié)律化療31例，年齡65～82歲，中位年齡71歲；卡培他濱單藥常規(guī)化療23例，年齡65～78歲，中位年齡68歲；全部患者經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診；初治患者19例，復(fù)治患者35例；臨床分期均為Ⅳ期，具有體格檢查或CT或MRI或PET-CT可測量的客觀病灶；血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、心電圖檢查基本正常；KPS評分≥60分；治療前6個月未行過卡培他濱治療，4周內(nèi)未行過其他化療和生物靶向治療；預(yù)期生存期≥3個月。

1.2 治療方法 卡培他濱單藥節(jié)律化療組，每次口服卡培他濱1500 mg/m2，1次/d，連服4周，休息1周，每5周為1個化療周期?？ㄅ嗨麨I單藥常規(guī)化療組，給予卡培他濱1250 mg/m2，2次/d，連服2周，休息1周，每3周為1個化療周期。每周復(fù)查肝腎功能和血常規(guī)。若白細(xì)胞計數(shù)<3.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L，立即予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射。予維生素B6片120 mg/d（分3次口服），在出現(xiàn)Ⅰ度及以上手足綜合征時給予中藥浸泡手足，3次/d。在治療之前，所有患者均簽署知情同意書。治療過程中若患者疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者本人拒絕治療，則退出治療。

1.3 觀察指標(biāo) 參照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）評價患者近期療效，分為完全緩解（complete response，CR）；部分緩解（partial response，PR）；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR+PR+SD為疾病控制率（disease control rate，DCR）。第一周期化療前1周內(nèi)及第3周期化療前1周內(nèi)進(jìn)行CT和MRI檢查，分別測量和記錄病灶大小?；焹蓚€周期后評價為疾病控制的患者，可繼續(xù)按原方案化療；之后每兩個周期進(jìn)行復(fù)查評效。疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）指從化療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時間?？偵鏁r間（overall survival，OS）指從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)觀察和記錄，分為0～Ⅳ級。治療1周期后即可評價不良反應(yīng)。參照Kamofsky評分變化評價生活質(zhì)量（QOL），以治療后KPS評分增加≥10分為QOL改善，減少≥10分為QOL下降，變化<10分為QOL穩(wěn)定。

1.4 隨訪 隨訪時間從治療開始之日起計算，中位隨訪時間9.6個月，末次隨訪時間為2015年1月30日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，疾病進(jìn)展時間（TTP）和總生存時間（OS）用Kaplan-Meier生存分析并作Log-Rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 卡培他濱單藥節(jié)律化療組，31例患者化療2～12周期，中位化療周期數(shù)3個，共完成124周期。平均隨訪7.8個月，治療有效患者的中位TTP為3.8個月，中位OS為7.1個月。至隨訪結(jié)束，仍有6例患者無進(jìn)展存活?？ㄅ嗨麨I單藥常規(guī)化療組，23例患者化療2～19個周期，中位化療周期數(shù)為4個，共完成75周期。平均隨訪7.8個月，治療有效患者的中位TTP為3.0個月，中位OS為7.3個月。至隨訪結(jié)束，仍有4例患者無進(jìn)展存活。

卡培他濱單藥節(jié)律化療組和單藥常規(guī)化療組DCR分別為38.7%和39.1%，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1?？ㄅ嗨麨I單藥節(jié)律化療組和單藥常規(guī)化療組TTP及OS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.488、0.663），見圖1～2。

2.2 毒副作用 兩組毒副作用比較發(fā)現(xiàn)，節(jié)律化療組毒性反應(yīng)較少見，常規(guī)化療組Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)明顯，主要表現(xiàn)在白細(xì)胞降低、血小板下降、乏力、手足綜合征等，與節(jié)律化療組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 生活質(zhì)量評價 卡培他濱節(jié)律化療組患者生活質(zhì)量較卡培他濱常規(guī)化療組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

大多數(shù)老年女性晚期乳腺癌患者年齡大、病期晚、體質(zhì)弱、合并較多基礎(chǔ)疾病以及各臟器功能儲備較差，通常無法耐受強烈的多藥聯(lián)合化療?？ㄅ嗨麨I（Capecitabine）是一種口服的氟尿嘧啶氨甲酸酯類藥物，口服后可經(jīng)小腸黏膜進(jìn)行吸收，給藥方便安全，生物利用度高，對胃癌、大腸癌、晚期乳腺癌等具有較強的抗腫瘤活性[3-7]。曹文明等[8]觀察老年女性晚期乳腺癌應(yīng)用卡培他濱單藥與聯(lián)合化療療效和耐受性的差別，結(jié)果顯示前者不僅療效好，且較后者耐受性好。

雖然卡培他濱的不良反應(yīng)較小，但在臨床上常規(guī)劑量使用該藥，還是有不少老年女性晚期乳腺癌患者出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸反應(yīng)及手足綜合征。文獻(xiàn)[9]報道，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞對化療藥物的敏感性是腫瘤細(xì)胞的10～10 000倍，而其生長速度又是正常組織的8～10倍，細(xì)胞周期約5 d，理論上化療藥物在遠(yuǎn)低于有效抗腫瘤細(xì)胞濃度時，卻能抑制或殺滅新生血管中處于活化狀態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞[10-11]。這種治療方式又被稱之為抗血管生成化療（antiangiogenic chemotherapy），又叫小劑量化療或節(jié)律化療。吳宏菊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱節(jié)律化療能夠有效抑制裸鼠胃癌移植瘤的生長及微血管的形成，且無明顯的毒副作用。因此，本試驗針對老年女性晚期乳腺癌患者，比較目前卡培他濱單藥常規(guī)化療標(biāo)準(zhǔn)劑量的給藥方式與該藥持續(xù)小劑量節(jié)律化療這兩種方式患者的療效、毒副作用及生活質(zhì)量，了解患者是否從中獲益。

迄今有多項個案或臨床試驗報道了采用卡培他濱節(jié)律化療方式治療晚期乳腺癌、胃腸腫瘤等[13]。沈婕等[14]以小劑量卡培他濱持續(xù)給藥的節(jié)律化療方式治療老年晚期胃癌，疾病控制率為39.3%（11/28）。治療有效患者的中位疾病進(jìn)展時間為3.1個月，中位總生存時間為7.2個月，主要不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制和手足綜合征，大多為Ⅰ～Ⅱ度。Fedele等[15]設(shè)計了卡培他濱單藥低劑量節(jié)律化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗，58例可評價療效的患者中，臨床受益率為62%，總生存時間為17個月，中位疾病進(jìn)展時間為7個月，反應(yīng)持續(xù)時間中位數(shù)為7個月，Ⅲ～Ⅳ度的毒性反應(yīng)罕見。上述研究均提示，卡培他濱節(jié)律化療對晚期腫瘤患者，可在有效控制疾病進(jìn)展的同時不影響患者的生活質(zhì)量，是一種安全而有效的治療方式。

本試驗基于上述研究結(jié)果，選擇化療后復(fù)發(fā)、一般狀況較差以及不能耐受強烈全身化療的老年女性晚期乳腺癌患者，分別給予卡培他濱單藥節(jié)律化療和常規(guī)化療?？ㄅ嗨麨I單藥節(jié)律化療組，每次口服卡培他濱1500 mg/m2，1次/d，連服4周，休息1周，每5周為1個化療周期（約為常規(guī)劑量的1/3）?？ㄅ嗨麨I單藥常規(guī)化療組，給予卡培他濱1250 mg/m2，2次/d，連服2周，休息1周，每3周為1個化療周期。研究結(jié)果顯示，卡培他濱節(jié)律化療組，疾病控制率（DCR）為38.7%（12/31），中位TTP為3.8個月，中位OS為7.1個月；卡培他濱常規(guī)化療組，疾病控制率（DCR）為39.1%（9/23），中位TTP為3.0個月，中位OS為7.3個月。兩者比較差異均無無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?？ㄅ嗨麨I節(jié)律化療組，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征大多為Ⅰ～Ⅱ度，患者能夠很好耐受治療，中途無需中斷治療。常規(guī)化療組Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)明顯，主要表現(xiàn)在白細(xì)胞降低、血小板下降、乏力、手足綜合征等方面。卡培他濱節(jié)律化療組及卡培他濱常規(guī)化療組，生活質(zhì)量改善率分別為32.3%（10/31）和8.7%（2/23），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；穩(wěn)定率分別為16.1%（5/31）和13.0%（3/23），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；下降率分別為51.6%（16/31）和78.3%（18/23），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，應(yīng)用小劑量卡培他濱節(jié)律化療方式治療老年晚期乳腺癌患者，與常規(guī)化療方式比較，對疾病控制及療效相似，而不良反應(yīng)較輕，明顯提高患者的生活質(zhì)量，可實現(xiàn)門診給藥。不過本研究的樣本量較小，今后需要擴大樣本量作更進(jìn)一步的驗證。

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（收稿日期：2015-05-29） （本文編輯：歐麗）