他汀類藥物的不良反應與臨床合理應用

王蘭

摘要：目的：探究他汀類藥物在臨床應用中對患者造成的常見不良反應及其發(fā)生的機理，為臨床合理用藥提供相關(guān)研究的數(shù)據(jù)支持。方法：回顧性分析我院在2013年1月-2015年1月，2年間，臨床應用他汀類藥物治療的患者的資料，并結(jié)合相關(guān)文獻資料，分析他汀類藥物應用治療的效果，及產(chǎn)生不良反應患者的臨床表現(xiàn)，并進行原因分析，尋找預防及處理措施，為他汀類藥物的臨床合理用藥提供依據(jù)。結(jié)果：本次研究中全部257例患者中，發(fā)生不良反應的患者有21例，占8.17%，造成患者藥物不良反應的原因包括：性別因素，年齡，用藥劑量，藥物配伍等，患者表現(xiàn)出的不良反應主要包括神經(jīng)肌肉系統(tǒng)反應、肝腎損傷、消化系統(tǒng)癥狀及皮膚癥狀等。臨床上對患者應用他汀類藥物時，需監(jiān)測患者的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或磷酸肌酸激酶，患者一旦出現(xiàn)用藥相關(guān)的臨床不良反應，需要對患者進行減量或停藥的處理。結(jié)論：深入研究他汀類藥物造成的不良反應發(fā)生的相關(guān)原因，提出有效的預防和治療措施，對于臨床合理有效的應用他汀類藥物具有重要的臨床價值。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物 ；不良反應 ；臨床合理應用

【中圖分類號】R365 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）06-0240-02

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠有效地減少細胞內(nèi)膽固醇的合成，具有調(diào)節(jié)血脂的作用，此外，他汀類藥物還有改善內(nèi)皮功能、抗血小板、抗栓、抗炎及促進冠脈內(nèi)皮釋放一氧化氮等作用，因而，能夠預防斑塊破裂、出血、血栓形成，有穩(wěn)定斑塊，減少心血管事件發(fā)生的作用，是目前應用最廣泛的調(diào)脂藥物 [1-2]。他汀類藥物對于預防心血管疾病，治療高脂血癥、心力衰竭等具有重要的臨床價值，在臨床得以廣泛應用，但他汀類藥物在臨床應用過程中會產(chǎn)生許多不良反應，如少數(shù)案例會表現(xiàn)為嚴重的肝腎損害，嚴重時會造成死亡時間的發(fā)生，因此此類藥物的合理用藥問題引起了廣泛關(guān)注，本文筆者就我院在近年來應用此類藥物的患者資料進行了回顧性分析，結(jié)合相關(guān)研究文獻，對藥物不良反應產(chǎn)生的原因、預防及處理措施做了總結(jié)，現(xiàn)將過程總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

筆者在本次研究中所選用的257例服用他汀類藥物的患者，均為我院在2013年1月-2015年1月，2年間收治的，用藥目的為調(diào)節(jié)患者血脂，預防心血管系統(tǒng)事件的發(fā)生，患者年齡在（23-75）歲，平均為（64.3±10.2）歲，其中發(fā)生各類不良反應的患者共有21例，占8.17%，其中表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉系統(tǒng)反應的患者有7例，肌肉癥狀表現(xiàn)為：患者肌肉無力，疼痛，實驗室檢查可見肌酸磷酸激酶升高，患者發(fā)生橫紋肌溶解，神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為：抽搐及頭痛。其中發(fā)生肝腎損害的患者有6例，實驗室檢查可見患者的轉(zhuǎn)氨酶升高，食欲下降；腎損害的患者表現(xiàn)為：尿液呈現(xiàn)棕色，嚴重患者出現(xiàn)少尿或多尿。發(fā)生消化道癥狀的患者有2例，患者表現(xiàn)為腹瀉并食欲下降，其中發(fā)生皮膚癥狀的患者有6例，患者表現(xiàn)為皮膚瘙癢，及蕁麻疹，1例患者出現(xiàn)相關(guān)性脫發(fā)。發(fā)生各類不良反應的21例患者中，有男性患者14例，女性患者7例，

患者年齡在（59-74）歲，平均為（72.5±1.4）歲。

1.2 納入和排除標準

納入排除：所有入選患者均為我院收治的在研究選取樣本時間多內(nèi)服用他汀類藥物的患者，所有患者入院查體結(jié)果顯示，均肝腎功能良好。

排除標準：排除有免疫系統(tǒng)疾病，血液系統(tǒng)疾病，及皮膚病的患者，排除肝腎功能嚴重不全的患者。

1.3 研究方法

回顧性分析本次研究中所選用的257例患者的病歷資料，對患者的用藥種類、持續(xù)用藥時間及藥物用量的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，對數(shù)據(jù)進行處理，同時查閱相關(guān)研究文獻，分析他汀類藥物應用治療的效果，對產(chǎn)生不良反應患者的臨床表現(xiàn)進行記錄和統(tǒng)計，并進行原因分析，尋找預防及處理措施，為他汀類藥物的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用統(tǒng)計軟件SPSS20.0分析本次觀察數(shù)據(jù)，其中計量資料用（ ±s）表示，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用X2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

本次研究中全部257例患者中，發(fā)生不良反應的患者有21例，占8.17%，其中表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉系統(tǒng)反應的患者有7例，肌肉癥狀表現(xiàn)為：患者肌肉無力，疼痛，實驗室檢查可見肌酸磷酸激酶升高，患者發(fā)生橫紋肌溶解，神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為：抽搐及頭痛。其中發(fā)生肝腎損害的患者有6例，實驗室檢查可見患者的轉(zhuǎn)氨酶升高，食欲下降；腎損害的患者表現(xiàn)為：尿液呈現(xiàn)棕色，嚴重患者出現(xiàn)少尿或多尿。發(fā)生消化道癥狀的患者有2例，患者表現(xiàn)為腹瀉并食欲下降，其中發(fā)生皮膚癥狀的患者有6例，患者表現(xiàn)為皮膚瘙癢，及蕁麻疹，1例患者出現(xiàn)相關(guān)性脫發(fā)。造成患者藥物不良反應的原因包括：性別因素，研究結(jié)果來看，發(fā)生用藥后不良反映的男性患者，明顯多于女性患者，（P<0.05），結(jié)果具有可比性，此次研究取樣數(shù)量較少，但參照相關(guān)文獻的研究結(jié)果來看，一上結(jié)論仍舊成立，結(jié)果證實，出現(xiàn)用藥不良反映的患者平均年齡較大，證明年齡越大的患者更容易出現(xiàn)用藥不良反應，（P<0.05），結(jié)果具有可比性，用藥劑量越大，患者越容易出現(xiàn)用藥不良反應（P<0.05），結(jié)果具有可比性，藥物配伍也是患者用藥不良反應出現(xiàn)的相關(guān)原因，下文中會有相關(guān)說明。

3臨床合理用藥的分析

他汀類藥物的降脂作用機制為競爭性抑制膽固醇合成的限速酶--羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶，從而減少細胞內(nèi)的膽固醇水平，這一機制也能夠上調(diào)肝臟低密度脂蛋白膽固醇受體水平，從而降低循環(huán)中的 LDL-C[3]。同時有相關(guān)研究證實他汀類藥物在預防心血管事件中的重要臨床價值，其作用機制為增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶成酶的活性，促進血管內(nèi)皮細胞合成和釋放一氧化氮，同時還可以降低內(nèi)皮素-1合成，他汀類藥物還具有改善內(nèi)皮細胞功能的作用；可減少動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮中斑塊的生成和發(fā)展，并且具有 抑制血小板黏附和聚集的作用，避免血栓形成，造成心血管事件。他汀類藥物按照來源可分為三類，包括：①真菌衍生 物，如 洛 伐 他 汀、普 伐 他 汀、辛伐他?。?②真菌衍生物分離提純得到的化合物，如美伐他??；③人工合成化合物，如氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等[4]。他汀類藥物目前在臨床主要應用于調(diào)節(jié)血脂及預防心血管疾病，因為其有明顯的調(diào)節(jié)血脂和保護血管內(nèi)皮的功能，已有研究證實他汀類藥物對心血管疾病的二級預防作用，既往沒有心血管疾病的患者中，使用他汀類藥物能夠使心血管疾病的發(fā)生率降低達 15%，各種原因引起的死亡率降低 9%[5]。對于有心血管事件風險的患者，將他汀類藥物作為一級預防應用的用藥量及開始用藥時間的相關(guān)研究具有重要意義。他汀類藥物對于治療心力衰竭患者的作用效果尚不明確，但有相關(guān)實驗結(jié)果證實在發(fā)生慢性心力衰竭的患者中，以往應用過他汀類藥物的患者相對于從未使用過他汀類藥物的患者來說，患者的死亡率和再住院率顯著降低[6]。他汀類藥物在臨床應用中的長期影響來看，可能有誘發(fā)2 型糖尿病的風險，2 型糖尿病患者本身就是心血管疾病的高危人群，已有相關(guān)研究證明，對于此類患者預防性應用他汀類藥物能夠顯著降低其心血管疾病的發(fā)生率，但也有研究證實，應用他汀類藥物有增加2 型糖尿病的發(fā)生風險。與其誘發(fā)2型糖尿病的風險相比，其降低心血管事件的價值更為重要，因此目前臨床仍將其作為是治療脂代謝紊亂的一線藥物。

4討論

他汀類藥物是目前臨床應用最為廣泛的一類降脂藥物，同時也具有較高的安全性，當仍有一定比例的患者會產(chǎn)生各種用藥后不良反應，有些反應較為輕微，不會對患者造成較為嚴重的傷害，但是極少數(shù)患者可能出現(xiàn)較為嚴重的癥狀，如肝腎損害和橫紋肌溶解，可危及患者生命，因此關(guān)于他汀類藥物臨床不良反應的相關(guān)研究得以被重視，他汀類藥物的肝毒性有明顯的劑量依賴性質(zhì)，患者需立即停藥，患者可見明顯的肝細胞損傷，實驗室相關(guān)檢查可見丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 水平超高。他汀類藥物的肌毒性也可誘發(fā)危及患者生命的相關(guān)并發(fā)癥——橫紋肌溶解癥，目前對于他汀類藥物引起患者此種表現(xiàn)的原因主要有以下幾種觀點主要包括：肌膜膽固醇降低，異戊間二烯化合物耗竭，線粒體功能損傷，泛素或輔酶 Q10合成抑制，細胞鈣穩(wěn)態(tài)的破壞等[7]。他汀類藥物的調(diào)節(jié)血脂作用可使血漿膽固醇水平迅速下降，與此同時細胞內(nèi)的膽固醇卻仍舊維持高水平狀態(tài)，因此破壞了細胞膜和血漿血脂之間的動態(tài)平衡，為了緩沖這種巨大變化。肌纖維膜膽固醇過量消耗，細胞膜變成不穩(wěn)定狀態(tài)，造成橫紋肌溶解的發(fā)生。他汀類藥物在發(fā)揮保護心血管內(nèi)皮作用時會抑制HMG-CoA 的還原，同時也就造成HMG-CoA 還原途徑的副產(chǎn)物異戊間二烯化合物的產(chǎn)生，造成橫紋肌細胞內(nèi)鈣離子濃度的異常增加，異常激活胱天蛋白酶，導致細胞死亡[8]。他汀類藥物在發(fā)揮作用時會抑制輔酶 Q10的前體-甲羥戊酸的合成，因此輔酶 Q10的生物合成受到抑制，而輔酶 Q10是線粒體中電子傳遞鏈的重要組成成分，因此橫紋肌中的線粒體的呼吸鏈功能受到破壞，可造成細胞損傷進而死亡。肌毒性對患者造成的損傷可表現(xiàn)為實驗室檢查可見的短暫磷酸肌酸激酶（CK） 增高、患者可感覺肌肉疼痛和抽搐、肌無力，疲勞，運動后感覺尤其明顯，其中最為嚴重的可危及患者生命的并發(fā)癥為橫紋肌溶解癥。有相關(guān)研究證實，絕大多數(shù)的肌肉癥狀出現(xiàn)在患者使用他汀類藥物的1個月左右，也有少部分患者在半年后才開始表現(xiàn)癥狀。肌毒性有一定的藥量依賴性，出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者在停藥幾周至幾個月內(nèi)便可恢復正常沒癥狀消失，但仍有小部分患者在停藥后肌肉損傷現(xiàn)象仍可見癥狀，甚至嚴重化。對于他汀類藥物的不良反應，預防及治療措施必不可少，對于他汀類藥物的肝腎損傷現(xiàn)象，可在患者用藥前就進行肝腎功能檢查，對于肝腎功能不良的患者，慎重選擇應用藥物，并在用藥期間定期進行相關(guān)功能檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應，并采取積極的處理措施，可對患者及家屬進行健康宣教，使其形成意識，可自我監(jiān)測，患者如出現(xiàn)納差、精神狀態(tài)差、黃疸等，則要考慮是他汀類藥物的副作用。此時如果 ALT 或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST） 水平低于 3 倍正常值，則無需特別處理，這種現(xiàn)象一般是暫時的且無肝損傷癥狀，但 ALT 或 AST 水平高于3 倍正常值時則需停藥[9]。他汀類藥物的肌毒性與劑量呈明顯相關(guān)性，以西立伐他汀表現(xiàn)最為明顯，該藥的肌毒性在相關(guān)研究中表現(xiàn)出明顯的閾效應，具體表現(xiàn)為低劑量<0. 3 mg時，無明顯肌毒性，劑量在 0.4mg 時，不良反應發(fā)生率驟然上升至 1. 5% ，表明這一濃度可能為西立伐他汀的肌毒性閾濃度，當劑量升至 0.8 mg 時，不良反應發(fā)生率則升至 2% 以上[10]。目前臨床上針對他汀類藥物的肌毒性，尚無明確的而有效的預防和治療措施，但有相關(guān)研究證實，他汀類藥物在與生物活性藥物聯(lián)合應用時，他汀類藥物誘導的肌毒性反應發(fā)生率明顯降低，如二十碳五烯酸（EPA），二氯醋酸，NO，鯊烯合成酶抑制劑拉帕司他醋酸鹽（TAK-475） ，都可減輕和緩解他汀類藥物引起的肌毒性癥狀。

5小結(jié)

他汀類藥物對于調(diào)節(jié)血脂，治療高脂血癥患者及作為預防性應用的藥物，降低心血管事件發(fā)生的幾率方面，在目前臨床上都具有不可替代的重要應用價值，目前對于他汀類藥物并發(fā)癥的預防和治療的相關(guān)研究也取得了一定的進展，但在臨床用藥時，仍需謹慎小心。

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