益氣化痰顆粒聯(lián)合羧甲司坦減少慢性阻塞性肺疾病急性加重臨床研究

高峰等

摘要：目的 觀察益氣化痰顆粒聯(lián)合羧甲司坦減少慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期患者急性加重的療效及安全性。方法 納入COPD穩(wěn)定期氣虛或兼痰阻/血瘀證患者108例，采用區(qū)組隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組各54例。對(duì)照組口服羧甲司坦并按需吸入支氣管舒張劑，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化痰顆粒沖服，療程24周。觀察2組治療期間COPD急性加重次數(shù)與程度及治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、肺功能、6 min步行距離變化。結(jié)果 觀察組平均急性加重總次數(shù)（0.33±0.55）低于對(duì)照組（0.62±0.71），平均重度急性加重次數(shù)（0.12±0.33）低于對(duì)照組（0.28±0.45），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前后癥狀評(píng)分比較，觀察組中醫(yī)證候總分、喘息/呼吸困難評(píng)分、氣短乏力評(píng)分及6 min步行距離的改善均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療安全性好。結(jié)論 益氣化痰顆粒聯(lián)合羧甲司坦治療COPD穩(wěn)定期患者，可有效減少COPD急性加重的次數(shù)及程度，改善患者中醫(yī)證候評(píng)分及6 min步行距離。

關(guān)鍵詞：益氣化痰顆粒；慢性阻塞性肺疾??；急性加重；中西醫(yī)結(jié)合療法

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.012

中圖分類號(hào)：R259.639 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）08-0043-04

Clinical Study of Yiqi Huatan Granules Combined with Carbocisteine to Reduce Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease GAO Feng， WU Wei， WANG Bin， WANG Wei， ZHANG Li-chun， LI Shan （Wangjing Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100102， China）

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of Yiqi Huatan Granules combined with carbocisteine to reduce the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods Totally 108 patients in the stationary phase of COPD with qi deficiency or merging phlegm blockage/blood stasis syndrome were randomly divided into two groups. Patients in the control group were treated with carbocisteine and inhaled bronchodilators on-demand， while patients in the treatment group were treated with Yiqi Huatan Granules combined with carbocisteine and bronchodilators for 24 weeks. Times and severity of acute exacerbations of COPD， TCM syndrome scores， lung function， and 6-minute walking distances of the two groups during the treatment period were observed. Results The average times of acute exacerbations of COPD in the treatment group （0.33 ± 0.55） were fewer than the control group （0.62 ± 0.71）；the average times of severe acute exacerbations of COPD in the treatment group （0.12 ± 0.33） were fewer than the control group （0.28 ± 0.45）， with statistical significance （P<0.05）. Comparison between the TCM syndrome scores before and after treatment， TCM total syndrome scores， breathless/dyspnea score， breath shortness and fatigue score， and 6-minute walking distance in the treatment group were better than the control group （P<0.05）， with better safety. Conclusion The treatment of Yiqi Huatan Granules combined with carbocisteine for COPD patients can effectively decrease times and severity of acute exacerbations of COPD， and improve TCM syndrome scores and 6-minute walking distance.

Key words：Yiqi Huatan Granules；chronic obstructive pulmonary disease；acute exacerbation；integration of traditional Chinese medicine and Western medicine

基金項(xiàng)目：北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展基金項(xiàng)目（JJ2011-74）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度[1]。減少COPD急性加重、改善預(yù)后已成為目前臨床研究的重點(diǎn)。本研究觀察益氣化痰顆粒聯(lián)合羧甲司坦減少COPD急性加重發(fā)生的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

病例來(lái)自2012年3月-2013年10月于本院呼吸科就診的COPD穩(wěn)定期患者。采用SPSS16.0軟件進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)分組，按1∶1比例，將108例入選患者按照入組先后順序查表，分為觀察組和對(duì)照組各54例。因入組后復(fù)查肺功能排除COPD診斷或入組后未接受治療，剔除4例（觀察組3例，對(duì)照組1例），實(shí)際統(tǒng)計(jì)病例104例。觀察組51例中，男40例，女11例；年齡46～80歲，平均（69.80±8.73）歲；病程1～30年，平均（10.80±7.75）年；病情嚴(yán)重度Ⅰ級(jí)2例、Ⅱ級(jí)24例、Ⅲ級(jí)22例、Ⅳ級(jí)3例。對(duì)照組53例中，男40例，女13例；年齡53～80歲，平均（69.57±8.16）歲；病程1～30年，平均（11.19±9.24）年；病情嚴(yán)重度Ⅰ級(jí)5例、Ⅱ級(jí)25例、Ⅲ級(jí)18例、Ⅳ級(jí)5例。2組人口學(xué)資料及基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

COPD診斷、分期、嚴(yán)重度分級(jí)、COPD急性加重診斷采用2011年GOLD標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

采用《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》[2]氣虛、痰阻、血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合COPD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證屬氣虛證或兼痰阻、血瘀證者；年齡40～80歲；近1年發(fā)生COPD急性加重≥1次；目前處于臨床穩(wěn)定期≥4周；簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)本研究方案已知成分過敏者；連續(xù)規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素和/或支氣管舒張劑≥6個(gè)月者；長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療者；合并嚴(yán)重心腦血管疾病，肝、腎功能損害（血肝酐超過正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限1.5倍），活動(dòng)性潰瘍，惡性腫瘤和造血系統(tǒng)疾病等；合并糖尿病且血糖控制不穩(wěn)定者；免疫系統(tǒng)疾病活動(dòng)期及接受免疫調(diào)節(jié)藥物全身用藥治療者；因精神病及其他原因不能配合治療者。

1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn)

違反納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，本不應(yīng)隨機(jī)化者；受試者隨機(jī)化后未接受治療者；受試者未按照隨機(jī)方案接受治療，破壞隨機(jī)化者。

1.7 脫落標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)生合并疾病影響療效與安全性判斷；未按規(guī)定完成治療（治療依從性<80%）及隨診，致使臨床資料不全，或隨意中途換藥、加用本方案以外的其他藥物；患者中途要求退出及失訪者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組口服羧甲司坦片（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，批號(hào)20110056）0.5 g，每日3次；按需吸入支氣管舒張劑沙丁胺醇?xì)忪F劑（GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.，批號(hào)kr0355）或異丙托溴銨氣霧劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批號(hào)184685）。

觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化痰免煎顆粒（由黃芪、麩炒白術(shù)、防風(fēng)、瓜蔞、地龍等組成，四川新綠色藥業(yè)科技有限公司），每次4 g，每日2次，溫水沖服。

2組療程均為24周，每4周隨訪1次。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 急性加重情況 COPD急性加重診斷及嚴(yán)重程度分級(jí)依據(jù)2011年GOLD標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2.2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 喘息/呼吸困難、咳嗽、咯痰、氣短乏力、脘悶/納呆、口唇紫紺癥狀參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《24個(gè)專業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[3]“肺脹病中醫(yī)診療方案”的臨床癥狀評(píng)分表，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，并計(jì)算中醫(yī)證候總分。

2.2.3 肺功能指標(biāo) 治療前后采用康訊PowerCube肺功能儀檢測(cè)用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、一秒率（FEV1/FVC）。

2.2.4 6分鐘步行距離 按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）“6分鐘步行試驗(yàn)指南”[4]標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行測(cè)定。

2.2.5 不良事件 觀察并記錄治療期內(nèi)發(fā)生的所有不良事件，并評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)的關(guān)系。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料先進(jìn)行分布分析，正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良事件分析采用統(tǒng)計(jì)描述方法。

3 結(jié)果

3.1 2組患者急性加重情況比較

治療期間觀察組平均急性加重總次數(shù)、平均重度急性加重次數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

治療前后中醫(yī)證候總分、咳嗽、咯痰等癥狀評(píng)分組內(nèi)比較，2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后評(píng)分差值組間比較，中醫(yī)證候總分（t=4.823 6，P=0.000 0）及喘息/呼吸困難（U=4.060 2，P=0.000 0）、氣短乏力（U=3.376 2，P=0.000 7）癥狀評(píng)分改善觀察組優(yōu)于對(duì)照組，咳嗽（U=1.017 9，P=0.308 7）、咯痰（U=1.615 5，P=0.106 2）癥狀評(píng)分改善2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2～表6。

3.3 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2組肺功能FVC%、FEV1%、FEV1/FVC治療前后組內(nèi)比較及差值組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表7。

3.4 2組治療前后6 分鐘步行距離比較

觀察組6 min步行距離治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），差值組間比較觀察組改善優(yōu)于對(duì)照組（t=2.654 3，P=0.009 2），見表8。

3.5 安全性評(píng)價(jià)

2組患者治療期間發(fā)生的不良事件見表9。3例患者出現(xiàn)的惡心、食欲減退、腹脹等消化道癥狀考慮與羧甲司坦已知不良反應(yīng)一致，發(fā)生率低，無(wú)新的不良反應(yīng)出現(xiàn)，治療安全性好。

4 討論

COPD屬于中醫(yī)“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，主要臨床癥狀為咳嗽、咯痰、喘息，可由多種慢性肺系疾病反復(fù)發(fā)作，遷延不愈引起。多數(shù)COPD患者“痰”的癥狀突出，表現(xiàn)為痰多稀白、泡沫痰、黃黏痰、痰多黏膩色白、痰稠厚成塊、咯痰不爽、喉中痰鳴等。痰是引發(fā)咳嗽、喘憋/喘息加重的主要病機(jī)。從臨床表現(xiàn)看，COPD穩(wěn)定期氣虛痰阻證的特征與本病氣道黏液高分泌的病理改變相吻合。氣道黏液高分泌是COPD的重要病理特征之一[5]，臨床表現(xiàn)為痰液增多，增多的痰液可促進(jìn)細(xì)菌的定植，導(dǎo)致肺部感染反復(fù)發(fā)作和急性加重。

益氣化痰顆粒是以玉屏風(fēng)散為基礎(chǔ)加味而成。玉屏風(fēng)散出自《丹溪心法》，是中醫(yī)扶正固本的經(jīng)典方劑，廣泛用于治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病。體外試驗(yàn)顯示，玉屏風(fēng)散可有效抑制模型細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[6]，而NO和TNF-α正是誘導(dǎo)氣道黏液高分泌的主要炎癥因子；玉屏風(fēng)散還可通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，降低血清IgE水平，改善COPD穩(wěn)定期患者的免疫功能，減少COPD急性加重次數(shù)[7]。益氣化痰顆粒是針對(duì)COPD穩(wěn)定期氣虛痰阻證病機(jī)特點(diǎn)，在玉屏風(fēng)散基礎(chǔ)上加瓜蔞、地龍等化痰平喘藥物而成。其所含的瓜蔞皂苷等成分具有化痰及抑菌功效[8]；地龍中提取的次黃嘌呤具有顯著的支氣管舒張作用，并且能夠拮抗組織胺及毛果蕓香堿對(duì)支氣管的收縮作用[8]，故該方有較好的化痰解痙平喘、抑制氣道慢性炎癥和黏液高分泌的作用。羧甲司坦作為黏液調(diào)節(jié)劑，主要調(diào)節(jié)支氣管腺體的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白分泌增加，高黏度的巖藻黏蛋白產(chǎn)生減少，從而降低痰液的黏稠性，使痰液容易咳出[9]；同時(shí)促進(jìn)肺部表面活性物質(zhì)的合成，加強(qiáng)纖毛的擺動(dòng)，增加黏液運(yùn)輸系統(tǒng)的清除能力[10]；其分子結(jié)構(gòu)中含有的較高濃度的巰基，具有抗氧化和抗炎的特性，可以清除氧自由基，并可抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶引起的黏蛋白過度產(chǎn)生，抑制鼻病毒感染，減少細(xì)菌黏附[11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組平均急性加重總次數(shù)及平均重度急性加重次數(shù)均低于對(duì)照組，咳嗽、咯痰、喘息/呼吸困難、氣短乏力等癥狀評(píng)分亦有改善，6 min步行距離明顯提高，初步表明益氣化痰方聯(lián)合羧甲司坦有更好的臨床療效。其可能的作用機(jī)制為：二者聯(lián)合治療，化痰排痰力度增大，使患者氣道內(nèi)痰量明顯減少，通過抑制氣道黏液高分泌、減少細(xì)菌定植，預(yù)防反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生，從而減少COPD急性加重的次數(shù)和程度。

本研究的周期較短，未對(duì)結(jié)束治療的患者繼續(xù)隨訪，無(wú)法判斷遠(yuǎn)期療效；缺乏大樣本多中心對(duì)照研究。因此今后應(yīng)進(jìn)一步深入研究，為本方案的推廣應(yīng)用提供更為客觀的依據(jù)。

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（收稿日期：2014-10-28；編輯：陳靜）