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    黑種草子總皂苷滴丸的制備工藝研究

    2015-05-30 10:48:04黃娜等
    關(guān)鍵詞:制備工藝總皂苷滴丸

    黃娜等

    【摘 要】 目的:優(yōu)選黑種草子總皂苷滴丸的制備工藝。方法:以滴丸的外觀質(zhì)量評(píng)分、丸重量差異變異系數(shù)和溶散時(shí)限的綜合評(píng)分作為考核指標(biāo),通過單因素和正交試驗(yàn)對(duì)影響滴丸成型的因素進(jìn)行考察,優(yōu)選最佳制備工藝。結(jié)果:優(yōu)選的最佳制備工藝為:以PEG4000∶PEG6000(5∶1)為基質(zhì),總皂苷提取物與基質(zhì)配比1∶3,滴制溫度80℃,冷卻劑為二甲基硅油(運(yùn)動(dòng)黏度350 mPa·s),冷卻溫度5℃,滴距10 cm,滴制速度30滴/min。結(jié)論:優(yōu)選出的制備工藝穩(wěn)定可行。

    【關(guān)鍵詞】 腺毛黑種草子;總皂苷;滴丸;制備工藝

    【中圖分類號(hào)】R283.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517(2015)17-0015-04

    Abstract:Objective To optimize the preparation for semen nigellae total saponins Dropping Pill. Methods The comprehensive score including appearance quality, weight variation of pills and dissolution time was used as criteria for evaluation. Single factor experiment and orthogonal design were used to optimize the preparation of the dropping pill.Results The optimized conditions were as follows. The radio of PEG4000 to PEG6000 was 5∶1. The radio of total saponins to matrix was l∶3. The temperature of drug solution was 80℃. The coolant was dimethicone which viscosity was 350 mPa·s. The cooling temperature was 5℃. The dropping distance was 10 cm. The dropping speed was 30 drops per minute. Conclusion The optimized preparation is stable and feasible.

    Keywords:Seeds of Nigella glandulifera;Total saponins;Dropping pill;Preparation

    黑種草子為毛茛科黑種草屬植物腺毛黑種草Nigella glandulifera Freyn et Sint.的干燥成熟種子[1]。黑種草子作為維吾爾族習(xí)用藥材,主產(chǎn)于我國(guó)新疆和云南地區(qū)[2-4]。在維吾爾醫(yī)中,黑種草子被稱為“斯亞旦”,藥性三級(jí)干熱,味辛,具有生干生熱、烏發(fā)生發(fā)、增強(qiáng)色素、強(qiáng)筋健肌、祛寒止痛、散氣通阻、利尿退腫等功效,臨床常用于治療濕寒性或黏液質(zhì)性疾病,如毛發(fā)早白、白癜風(fēng)、腦虛健忘、腹痛腹脹、腸道梗阻等癥[2-3,5]。黑種草子的化學(xué)成分除富含油脂外,主要含有皂苷類、黃酮類和生物堿等成分,具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、鎮(zhèn)咳、祛痰和免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性[6-7]。中藥滴丸劑符合現(xiàn)代制劑“三效”、“三小”和“五方便”的要求,是一種重要的中成藥新劑型,具有生物利用度高、起效快等特點(diǎn),還可增加易水解、易氧化和易揮發(fā)藥物的穩(wěn)定性[8]。課題組前期研究結(jié)果表明黑種草子總皂苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用,可用于關(guān)節(jié)炎的治療,而且安全性好[9-11]。而濕度、光照等因素對(duì)黑種草子總皂苷有較大影響,因此將黑種草子總皂苷制成滴丸劑,可以滿足快速起效和穩(wěn)定性的要求。本研究先采用單因素考察法對(duì)影響滴丸成型的因素進(jìn)行考察,在此基礎(chǔ)上,再采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選最佳滴丸成型工藝條件,為黑種草子的深入開發(fā)提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 DWJ-2000S-D型滴丸試驗(yàn)機(jī)(煙臺(tái)百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司);AL204型電子分析天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司);ZBS-6G智能崩解試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);8002型電熱恒溫水浴鍋(北京永光明醫(yī)療儀器廠)。

    1.2 材料 瘤果黑種草子總皂苷提取物(新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所植物化學(xué)研究室制備,含量>50%);聚乙二醇4000(PEG4000,天津市盛奧化學(xué)試劑有限公司);聚乙二醇6000(PEG6000,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所);液體石蠟(天津永晟精細(xì)化工有限公司);大豆油(新疆康尤美糧油集團(tuán)有限公司);二甲基硅油(運(yùn)動(dòng)黏度100 mPa·s,Aladdin Industrial);二甲基硅油(運(yùn)動(dòng)黏度350 mPa·s,Aladdin Chemistry Co. Ltd);其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 滴丸制備方法 將基質(zhì)按規(guī)定比例混合研勻,然后將黑種草子總皂苷提取物與基質(zhì)按規(guī)定比例混勻,置水浴上加熱,充分?jǐn)嚢枋谷廴?,倒入滴丸裝置中,在規(guī)定的滴制溫度、冷卻劑、冷卻溫度、滴制速度、滴距及滴丸內(nèi)外徑條件下進(jìn)行滴制,成型后濾出小丸,用濾紙吸去表面的冷卻劑,室溫下自然晾干,即得滴丸樣品。

    2.2 考核指標(biāo)綜合評(píng)分的計(jì)算 采用外觀質(zhì)量評(píng)分、丸重量差異變異系數(shù)和溶散時(shí)限的綜合評(píng)分作為考核指標(biāo)。

    2.2.1 外觀質(zhì)量評(píng)分 將滴丸的外觀質(zhì)量由優(yōu)到差分別記分,將各指標(biāo)評(píng)分后加和作為滴丸的外觀質(zhì)量評(píng)分。外觀質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

    2.2.2 丸重量差異 按2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定方法,取供試品20丸,精密稱定總重量,求得平均丸重后,再分別精密稱定每丸的重量,計(jì)算丸重量差異變異系數(shù)(%)。

    2.2.3 溶散時(shí)限測(cè)定 按照2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的崩解時(shí)限檢查法,采用崩解儀,不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑為0.42mm,取供試品6粒,不加擋板進(jìn)行檢查,記錄每粒的溶散時(shí)間(min)。

    2.2.4 綜合評(píng)分 外觀質(zhì)量評(píng)分越低越好,權(quán)重系數(shù)定為0.4,則外觀質(zhì)量權(quán)重評(píng)分=外觀質(zhì)量評(píng)分/每組中最大的外觀質(zhì)量評(píng)分×40;丸重量差異變異系數(shù)越小越好,權(quán)重系數(shù)分別定為0.4,則丸重量差異評(píng)分=丸重差異變異系數(shù)/每組中最大的丸重差異變異系數(shù)×40;溶散時(shí)限越小越好,權(quán)重系數(shù)分別定為0.2,則溶散時(shí)限評(píng)分=溶散時(shí)間/每組中最大的溶散時(shí)間×20。因而綜合評(píng)分是三者評(píng)分之和,具體計(jì)算公式如下:

    綜合評(píng)分=外觀質(zhì)量評(píng)分/每組中最大的外觀質(zhì)量評(píng)分×40+丸重差異變異系數(shù)/每組中最大的丸重差異變異系數(shù)×40+溶散時(shí)間/每組中最大的溶散時(shí)間×20。

    2.3 黑種草子總皂苷滴丸制備工藝單因素考察

    2.3.1 基質(zhì)選擇 預(yù)實(shí)驗(yàn)中對(duì)PEG4000和PEG6000進(jìn)行了初步滴制試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)PEG4000易熔融,黏度低,成型及外觀較好,但硬度欠佳;而PEG6000黏度高,成型及外觀較差,硬度較好,故將二者混合使用以調(diào)整滴丸的硬度及外觀。在藥物與基質(zhì)配比為1∶2,滴制溫度80℃,冷卻劑為二甲基硅油100 mPa·s,冷卻溫度5℃,滴距8cm,滴速35滴/min,滴口內(nèi)外徑2/3.5mm的條件下,試驗(yàn)結(jié)果表明,基質(zhì)配比不同,綜合評(píng)分有較大差異,當(dāng)PEG4000與PEG6000比例為1∶1、2∶1、5∶1時(shí),滴丸成型較好,綜合評(píng)分相應(yīng)較小。結(jié)果見表2。

    2.3.2 藥物與基質(zhì)配比 對(duì)于滴丸制劑而言,理論上增加基質(zhì)的比例有利于藥物的分散,但從減少服用量的角度出發(fā),減少基質(zhì)的比例可使服用量減小。本試驗(yàn)以完全包合藥物、減少服用劑量為原則考察藥物與基質(zhì)配比,結(jié)果見表3。

    試驗(yàn)結(jié)果表明,藥物與基質(zhì)配比不同,對(duì)滴丸成型有較大影響,當(dāng)藥物與基質(zhì)配比為1∶1時(shí),無法滴制滴丸,當(dāng)藥物與基質(zhì)配比為1∶2~1∶5時(shí),滴丸成型較好,綜合評(píng)分相應(yīng)較小。

    2.3.3 冷卻劑的選擇 分別考察二甲基硅油(運(yùn)動(dòng)黏度100 mPa·s)、液體石蠟和大豆油三種冷卻劑,結(jié)果見表4。

    結(jié)果表明,冷卻劑二甲基硅油(運(yùn)動(dòng)黏度100 mPa·s)和大豆油綜合評(píng)分接近,但是大豆油存在易酸敗、穩(wěn)定性差的缺點(diǎn),故選擇二甲基硅油(運(yùn)動(dòng)黏度100 mPa·s)作為冷卻劑。

    2.3.4 滴制溫度的考察 試驗(yàn)中考察了不同滴制溫度對(duì)滴丸成型的影響,考察溫度分別為70、75、80、85、90、95℃。由表5可知,不同滴制溫度對(duì)滴丸成型有較大影響,滴制溫度75~85℃時(shí)綜合評(píng)分接近且相應(yīng)較小。

    2.3.5 滴制速度的考察 考察不同滴制速度對(duì)滴丸成型的影響,考察滴速為20滴/min、30滴/min、60滴/min,結(jié)果表明,滴制速度為60滴/min時(shí)有粘連現(xiàn)象,而20滴/min、30滴/min綜合評(píng)分接近,考慮生產(chǎn)效率的緣故,選擇30滴/min 進(jìn)行滴丸制備。

    2.3.6 滴距的考察 考察不同滴距4、6、8、10cm對(duì)滴丸成型的影響。結(jié)果表明,不同滴距對(duì)綜合評(píng)分的影響接近,滴距10cm綜合評(píng)分最低,故選擇滴距10cm進(jìn)行滴丸制備。

    2.3.7 冷卻溫度的考察 考察不同冷卻溫度5、10、15℃對(duì)滴丸成型的影響。結(jié)果表明,冷卻溫度5℃時(shí)綜合評(píng)分最低,故選擇5℃作為冷卻溫度。

    2.3.8 冷卻劑二甲基硅油黏度的考察 考察冷卻劑二甲基硅油不同黏度對(duì)滴丸成型的影響,考察黏度為運(yùn)動(dòng)黏度100 mPa·s和350 mPa·s。結(jié)果表明,冷卻劑二甲基硅油運(yùn)動(dòng)黏度為350 mPa·s時(shí),綜合評(píng)分最低,故選擇黏度為350 mPa·s的二甲基硅油作為冷卻劑。

    2.4 黑種草子總皂苷滴丸制備工藝正交試驗(yàn)

    根據(jù)單因素試驗(yàn)考察結(jié)果,影響滴丸成型的主要因素為基質(zhì)配比、藥物與基質(zhì)配比和滴制溫度。以滴丸的外觀質(zhì)量評(píng)分、丸重差異變異系數(shù)及溶散時(shí)限的綜合評(píng)分為考察指標(biāo),在冷卻劑為二甲基硅油運(yùn)動(dòng)黏度350 mPa·s,冷卻溫度5℃,滴距10 cm,滴制速度30滴/min,滴口內(nèi)外徑2/3.5mm的條件下,采用L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)考察這三個(gè)因素對(duì)滴丸成型的影響,因素水平表見表6,正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)結(jié)果見表7。對(duì)正交試驗(yàn)結(jié)果分別進(jìn)行直觀分析和方差分析,結(jié)果分別見表7、8。

    由直觀分析結(jié)果可知:各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響程度分別為C>B>A,各因素的最佳水平為A2B2C2。方差分析結(jié)果表明:各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響程度依次為C>B>A,C因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中C2優(yōu)于C1和C3;B、A兩因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,結(jié)合直觀分析結(jié)果和單因素試驗(yàn)結(jié)果,選擇B2和A3。故滴丸最佳制備工藝為A3B2C2,即基質(zhì)配比(PEG4000∶PEG6000)為5∶1,藥物與基質(zhì)配比為1∶3,滴制溫度為80℃。

    2.5 驗(yàn)證試驗(yàn) 按最佳滴丸成型工藝制備三批滴丸,測(cè)定各指標(biāo),結(jié)果見表9。

    結(jié)果所制三批滴丸外觀均光滑、圓整,無拖尾和粘連現(xiàn)象,硬度較好,丸重差異變異系數(shù)均小于5%,溶散時(shí)間均小于6 min。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果與正交試驗(yàn)結(jié)果基本一致,符合《中國(guó)藥典》2010版中對(duì)滴丸劑的要求,說明優(yōu)選出的黑種草子總皂苷滴丸制備工藝穩(wěn)定可行。

    3 討論

    影響滴丸成型的主要因素為基質(zhì)選擇、藥物與基質(zhì)配比以及滴制溫度。在基質(zhì)選擇試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)PEG4000易熔融,黏度低,成型及外觀較好,但硬度欠佳,而PEG6000黏度高,成型及外觀較差,硬度較好,故將二者混合使用以調(diào)整滴丸的硬度及外觀。藥物與基質(zhì)配比的單因素試驗(yàn)結(jié)果表明,藥物與基質(zhì)配比不同,對(duì)滴丸成型有較大影響,當(dāng)藥物與基質(zhì)配比為1∶1時(shí)是無法滴制滴丸的,當(dāng)藥物與基質(zhì)配比為1∶2~1∶5時(shí),滴丸成型較好,綜合評(píng)分相應(yīng)較小,因此正交試驗(yàn)中該因素水平選擇在此范圍。單因素和正交試驗(yàn)結(jié)果均表明滴制溫度對(duì)滴丸成型有較大影響,最終確定滴制溫度為80℃。

    參考文獻(xiàn)

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    (收稿日期:2015.06.05)

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