低鈣透析液聯(lián)合碳酸鑭對(duì)血液透析患者鈣磷代謝的影響

顧曉霞，郁麗霞，葉建明，熊 燕

（昆山市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇215300）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）已成為世界范圍內(nèi)的重要公共健康問題，隨著腎臟替代治療的普及，慢性腎衰竭患者壽命已較前大大延長，血液透析作為腎臟替代的一種重要方式，隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，各系統(tǒng)治療藥物的增加，鈣磷代謝失衡的發(fā)生是維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的最常見并發(fā)癥之一，亦是患者獨(dú)立的死亡危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查[1-2]發(fā)現(xiàn)，血液透析患者血清鈣、磷、甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）的達(dá)標(biāo)率很低。本研究選取2013年1月—2014年9月在我院血透中心MHD的患者31例，旨在觀察使用低鈣透析液（LCD）聯(lián)合碳酸鑭（1anthanum carbormte）治療對(duì)MHD伴iPTH<300pg/mL患者鈣磷代謝的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 維持性血液透析患者31例，男14例，女17例，年齡 25～68歲，平均（66±11）歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎22例，糖尿病腎病4例，高血壓腎病4例，多囊腎1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前血磷＞1.78mmol/L，高血鈣（血清總鈣）>2.54mmol/L，血鈣磷乘積>55mg2/dL2；（2）血 iPTH<300pg/mL；（3）普通鈣濃度（1.5mmo/L）透析液透析（透析齡）≥3個(gè)月；（4）既往未曾使用過低鈣透析液，此次治療使用1.25mmo/L濃度鈣透析液持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；（5）病情穩(wěn)定；實(shí)驗(yàn)室檢查及其它病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等惡性腫瘤；（2）患有原發(fā)性甲狀旁腺功能減退或甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；（3）使用糖皮質(zhì)醇激素、噻嗪類利尿劑或免疫抑制劑長期治療者；（4）使用1．25mmoL/L鈣濃度透析液過程中出現(xiàn)血壓下降過快不能耐受完成治療的患者，或因費(fèi)用無法承受碳酸鑭治療者。

1.2 方法 觀察長期（≥3個(gè)月）使用鈣離子濃度為1.5mmol/L的透析液進(jìn)行MHD的患者，于透析前（T0）采集外周靜脈血約4mL，測血清iPTH、血鈣、血磷，然后改為鈣離子濃度為1.25mmol/L的透析液（廣州康盛生物科技有限公司）進(jìn)行維持性血液透析?；颊呙恐芡肝?～3次，每次4 h，使用TORAYSULFONE TS1.6SL一次性空性纖維透析器（聚砜膜，對(duì)磷酸鹽的清除率192mL/min），血流量200～250 mL/min，透析液流量500mL/min。并聯(lián)合碳酸鑭口服，口服方法：治療開始1個(gè)月中午、晚上各1片，500mg，餐中咀嚼服用。1個(gè)月后碳酸鑭使用劑量根據(jù)患者血磷指標(biāo)調(diào)整，如血清磷水平<1.78mmol/L后暫停碳酸鑭，碳酸鑭總治療時(shí)間為4～8周，8周后均停用碳酸鑭。分別在 1個(gè)月（T1）、2個(gè)月（T2）、3個(gè)月（T3）后于透析前再次采集外周靜脈血約4mL，測定血清iPTH、血鈣、血磷，并計(jì)算鈣磷乘積。并與使用1.5mmol/L鈣濃度透析液時(shí)獲取的血清iPTH、血鈣、血磷，并計(jì)算鈣磷乘積進(jìn)行比較。觀察期間患者基礎(chǔ)治療不變，飲食量及飲食結(jié)構(gòu)、透析方式無明顯改變，如iPTH>500pg/mL則退出試驗(yàn)。其中單位換算公式：血 Ca2+1 mmol/L=4 mg/dL；血 P3+1 mmol/L=3．09 mg/dL。此外，當(dāng)血清白蛋白低于35g/L時(shí)，血清鈣數(shù)值按下列公式進(jìn)行矯正：校正鈣（mg/dL）=血清總鈣（mg/dL）+0.8×[4-血清白蛋白（g/dL）]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，差異性比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血鈣、磷、鈣磷乘積比較 使用1.5mmol/L鈣透析液時(shí)，血清鈣為2.69±0.11mmol/L，換用1.25mmol/L鈣透析液后患者的血清鈣較前明顯下降,而且呈繼續(xù)下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P<0．05）。治療前血磷為 2.56±0.26mmol/L，治療后的第1、2個(gè)月后血磷水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而在治療第3個(gè)月時(shí)血清磷指標(biāo)較第2個(gè)月稍有上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），鈣磷乘積在治療后出現(xiàn)持續(xù)明顯下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后iPTH比較 治療前血iPTH為135.02±80.36pg/mL，其中 14 例低 iPTH（<150pg/mL）。在治療后第1、2個(gè)月時(shí)iPTH上升不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而在使用3個(gè)月后iPTH上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），14例低iPTH患者中7例iPTH達(dá)到目標(biāo)范圍。見表1。

表1 治療前后血鈣、磷、鈣磷乘積及iPTH的變化

2.3 不良反應(yīng) 本組33例中1例LCD透析過程反復(fù)出現(xiàn)低血壓退出試驗(yàn)，1例因治療過程監(jiān)測iPTH>500pg/mL退出試驗(yàn)。另31例中有1例在治療初期出現(xiàn)透析過程低血壓,通過調(diào)整降壓藥用藥時(shí)間及透析鈉曲線后癥狀緩解，2例口服碳酸鑭后出現(xiàn)輕度的腹脹，但能耐受。

3 討 論

終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者常見的并發(fā)癥為腎性骨?。╮enal osteodystrophy，ROD）。骨生物學(xué)及病理形態(tài)研究顯示，ROD分為低轉(zhuǎn)化型（動(dòng)力缺失型骨病和骨軟化癥）、高轉(zhuǎn)化型、和混合型3種。因骨活檢病理檢查操作復(fù)雜且為有創(chuàng)性，在臨床上一直尚未普及。研究顯示血漿iPTH水平與骨活檢結(jié)果之間有良好的相關(guān)性，因此現(xiàn)在多根據(jù)血漿iPTH水平來推斷腎性骨病類型。CKD患者在未積極治療之前多存在嚴(yán)重低鈣血癥，高鈣透析液有助于維持血透患者的血鈣水平及抑制繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)，故以往多使用高鈣透析液糾正嚴(yán)重低鈣血癥，但隨著透析時(shí)間的延長，發(fā)現(xiàn)一直使用高鈣透析液導(dǎo)致血清鈣超標(biāo)、鈣負(fù)荷加重。近年來，主要的降磷藥物為含鈣的磷結(jié)合劑，加之活性維生素D的大量使用[3]，患者高鈣血癥、鈣磷乘積升高、低iPTH水平的發(fā)生率明顯增多[4]。而高血磷、高血鈣及鈣磷乘積升高將導(dǎo)致血管、心肌鈣化、發(fā)生心腦血管事件和死亡的危險(xiǎn)度增加[5-6]。目前多數(shù)血液透析中心使用標(biāo)準(zhǔn)鈣（1.5mmol/L）進(jìn)行血液透析，有資料表明透析液鈣濃度達(dá)1.5mmol/L即為正鈣平衡[7]，而LCD中鈣濃度與血漿中離子鈣的濃度相似。并且在臨床上可以觀察到，單次或短期應(yīng)用1.25mmol/L鈣濃度透析液，存在負(fù)鈣平衡和透析后iPTH的升高[8-9]。LCD因可刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素、適量可增加骨轉(zhuǎn)運(yùn)而更加適合于低轉(zhuǎn)運(yùn)人群，并可通過降低血鈣水平從而降低鈣磷乘積，減少心血管及軟組織鈣化。

ESRD患者殘余腎功能的下降是導(dǎo)致高血磷的最基本因素，規(guī)則腎臟替代治療中，常規(guī)血液透析每次清除的磷大約800mg，腹膜透析每天清除的磷300～315mg，盡管可以采用增加透析頻率、延長透析時(shí)間、增加透析容量來增加清除血磷，但由于成本問題、技術(shù)原因，透析清除的磷仍是有限。因此控制磷的攝入及增加磷排出成為控制高磷血癥非常重要的方面。雖目前多種降磷藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，但是目前維持性血液透析患者的血磷達(dá)標(biāo)率仍不高[10]。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑有多種不良反應(yīng)，不適用于血鈣增高或增高傾向并高磷血癥患者，碳酸鑭作為一種新型的非鈣非鋁的磷酸結(jié)合劑，是治療高磷血癥的新藥，它同傳統(tǒng)結(jié)合劑一樣可降低患者血清中的磷，但不會(huì)引起血清鈣的升高，耐受性好，是透析患者高磷血癥治療藥物的優(yōu)選。

本研究中，一方面通過降低透析液鈣濃度使得透析過程中為負(fù)鈣平衡，部分升高iPTH水平；另一方面應(yīng)用非含鈣的磷結(jié)合劑碳酸鑭，有利于控制血磷水平。本文結(jié)果提示，在使用LCD及碳酸鑭治療后第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月后血鈣、血磷及鈣磷乘積明顯下降。碳酸鑭的起效時(shí)間較快，大約1個(gè)月后血磷值就出現(xiàn)明顯下降趨勢，3個(gè)月后血磷出現(xiàn)輕度的升高，但由于研究中患者碳酸鑭治療的時(shí)間為4～8周，如果能夠后續(xù)碳酸鑭小劑量維持，則血磷可能會(huì)繼續(xù)下降或穩(wěn)定于正常水平。本文使用LCD 3個(gè)月后iPTH水平開始明顯上升，提示隨著使用時(shí)間延長骨轉(zhuǎn)運(yùn)水平得到改善，雖然部分還未到治療目標(biāo)安全范圍內(nèi)（150～300pg/mL），考慮原因可能為治療時(shí)間短。國內(nèi)外較多研究提示隨著LCD時(shí)間延長半年至一年后能達(dá)到治療目標(biāo)安全范圍。另外在高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病治療上，高磷高鈣限制了活性維生素D的沖擊治療，有效的降低血鈣、血磷后，為應(yīng)用和繼續(xù)應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑、活性維生素D等進(jìn)一步治療提供了機(jī)會(huì)，為治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥爭取時(shí)間和治療前提。

總之，本文結(jié)果顯示對(duì)低iPTH伴高鈣高磷MHD患者使用LCD聯(lián)合碳酸鑭能有效地升高其iPTH水平并且安全性好，同時(shí)能有效地控制血鈣、血磷及鈣磷乘積水平。并且認(rèn)為對(duì)高鈣或高鈣傾向的MHD患者采用LCD不額外增加患者的藥費(fèi)支出，適合在透析室推廣。碳酸鑭能短時(shí)間內(nèi)降低血磷，兩者聯(lián)合使用能有效地糾正高鈣、高磷血癥，從而使血管鈣化和發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性減少[11]。使用LCD和碳酸鑭聯(lián)合治療時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測血iPTH、血鈣、磷水平、血壓等相關(guān)指標(biāo)，以便及時(shí)調(diào)整透析液鈣離子濃度和鈣鹽、活性維生素D的使用，同時(shí)對(duì)透析液鈣離子濃度的選擇應(yīng)該遵循個(gè)體化原則。碳酸鑭因其費(fèi)用昂貴在臨床上廣泛使用受到限制。另外，長期使用低鈣透析液的安全性，即是否會(huì)明顯加重繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、促進(jìn)高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的發(fā)生、發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性問題也需要進(jìn)一步的研究。

[1]Kong X，Zhang L，Zhang L，et al.Mineral and bone disorder in Chinese dialysis patients:a multicenter study［J］.BMC Nephrol，2012，（13）：116.

[2]顏佳毅，張敏芳，倪兆慧，等.慢性腎臟病中、晚期患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的知曉率、治療率和控制率［J］.中華腎臟病雜志，2012，28（1）：10-15.

[3]Vonesh EF，Snyder JJ，F(xiàn)oley RN，et al.Mortality studies comparing peritoneal dialysis and hemodialysis:what do they tell us[J].Kidney Int Suppl，2006，70（13）：S3-11.

[4]Gal-Moscovici A，Popovtzer MM.New worldwide trends in presentation of renal osteodystrophy and its relationship to parathyroid hormone levels［J］.Clin Nephrol，2005，63（4）：284-289.

[5]Goodman WG，Goldin J，Kuizon BD，et al.Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis［J］.N Engl JMed，2000，342（20）：1478-1483.

[6]彭鯤，王莉.慢性腎臟病患者高磷血癥的治療［J］.臨床內(nèi)科雜志，2012，29（5）：302-304.

[7]Wang AY，Woo J，Lam CW，et al.Associations of serum fetuin-A with malnutrition，inflammation，atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcome in peritoneal dialysis patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20（8）：1676-1685.

[8]孫魯英，左力，王梅.不同鈣離子濃度透析液對(duì)血液透析患者鈣平衡及甲狀旁腺素的影響［J］.中華腎臟病雜志，2004，20（3）：210-213.

[9]Yokoyama K，Kagami S，Ohkido I，etal.The negative Ca（2+)balance is involved in the stimulation of PTH secretion［J］.Nephron，2002，92（1）：86-90.

[10]Locatelli F，Del Vecchio L.Optimal phosphate control:still an unmet need in chronic kidney disease patients［J］.ExpertOpin Pharmacother，2014，15（3）：307-309.

[11]Galetta F，Cupisti A，F(xiàn)ranzoni F，et al.Left ventricular function and Calcium phosphate plasma levels in uraemic patients［J］.J Intern Med，2005，258（4）：378-384.