68Ga標(biāo)記的SSR靶向多肽PET/CT顯像的研究進(jìn)展及其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的初步應(yīng)用

沈國華 周惠君 鄧候富 賈志云

68Ga標(biāo)記的SSR靶向多肽PET/CT顯像的研究進(jìn)展及其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的初步應(yīng)用

沈國華 周惠君 鄧候富 賈志云

近年來，68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT顯像為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的診斷提供了新的方法和視角。68Ge/68Ga發(fā)生器已經(jīng)商業(yè)化，容易獲得，并且68Ga標(biāo)記過程簡單方便，顯像劑穩(wěn)定性好。在此基礎(chǔ)上，越來越多的研究比較了68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT與傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)顯像方法（CT、MRI）及生長抑素受體掃描對NET病灶的診斷效能，發(fā)現(xiàn)68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于后者。此外，68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT顯像還能為患者治療方案的選擇、輻射劑量的調(diào)整甚至預(yù)后效果的評估提供多種重要信息，其有望成為NET患者腫瘤顯像的臨床首選。筆者就近年來68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT顯像在臨床上的初步應(yīng)用研究作一綜述。

正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；68Ga-DOTA-TOC；68Ga-DOTA-TATE；68Ga-DOTA-NOC

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NET）是一類來源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，占所有惡性腫瘤的1%～2%。美國國家癌癥研究所最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，NET發(fā)病率呈上升趨勢，每年發(fā)病率約為5/105[1]。不同部位NET的發(fā)病率各不相同，其中消化系統(tǒng)（包括胃、腸和胰腺）是最常見的發(fā)病部位，其次是支氣管-肺系統(tǒng)，其他一些低發(fā)病率的組織器官有皮膚、腎上腺、甲狀腺等[2]。由于NET發(fā)病部位的不固定以及病灶體積通常較小，傳統(tǒng)的影像學(xué)手段如CT、MRI、超聲等在NET的診斷鑒別方面有一定的局限性。NET細(xì)胞表面通常高表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSR），而一些生長抑素類似物（如多肽）可以與SSR緊密結(jié)合，基于這一原理，應(yīng)用不同種類放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物，通過SPECT和PET獲取受體的代謝改變信息，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)靶向顯像或治療的目的。近些年，關(guān)于68Ga標(biāo)記多肽（DOTATOC、DOTA-TATE和DOTA-NOC等）［DOTA為1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid）；TOC為1-苯丙氨酸-3-酪氨酸-奧曲肽（[D-Phe1,Tyr3]-octreotide）；TATE為右旋-1-苯丙氨酸-3-酪氨酸-奧曲肽（D-Phe1-Tyr3-octreotade）；NOC為1-萘丙氨酸-奧曲肽（1-NaI3-octreotide）］的PET/CT顯像研究層出不窮，且取得了很好的臨床效果，本文對68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT顯像在NET中的應(yīng)用研究進(jìn)行簡單總結(jié)，并展望其臨床應(yīng)用的前景。

1 生長抑素、生長抑素類似物及SSR

生長抑素是一個具有14個氨基酸的含二硫鍵的環(huán)多肽，其主要分布于下丘腦、胃腸道及胰腺部位。生長抑素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著神經(jīng)遞質(zhì)的角色，具有重要作用，如它可以抑制胰島素、胰高血糖素等的分泌。SSR是細(xì)胞膜上的一種糖蛋白，人的SSR有5種亞型，按發(fā)現(xiàn)的先后順序依次命名為SSR1～5（SSR2還包括SSR2A和SSR2B兩種亞型）。所有亞型均為G蛋白偶聯(lián)受體，其中SSR1與SSR4基因序列較為接近，SSR2、SSR3和SSR5基因序列較為接近。SSR主要分布在胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、甲狀腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位。研究顯示，NET細(xì)胞表面高度表達(dá)SSR，而生長抑素與SSR高親和性、高特異性的結(jié)合正是68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT顯像用于NET診斷的重要原理[3]。

天然的生長抑素在人體內(nèi)很不穩(wěn)定，且生物半衰期很短，大大降低了其應(yīng)用的潛力?？茖W(xué)家們通過對生長抑素分子進(jìn)行改造，改變分子中的非必需氨基酸，即對非活性中心部位進(jìn)行修改或修飾，而保留原始分子的生物活性部位。目前應(yīng)用最廣的3種多肽是DOTA-TOC，DOTA-TATE和DOTA-NOC，它們都是在奧曲肽的基礎(chǔ)上通過改變或添加分子基團(tuán)獲得的奧曲肽類似物[4]。其中DOTA是一種雙功能螯合劑，其一端的氨基與68Ga金屬放射性核素螯合，另一端的羧基與多肽的氨基連接，形成金屬放射性核素標(biāo)記的多肽顯像劑：68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTA-NOC。3種多肽都可與SSR2和SSR5結(jié)合，但只有68Ga-DOTA-NOC還能與SSR3結(jié)合。3種多肽與SSR的親和力大小比較詳見表1。

表13 種生長抑素類似物（多肽）與人5種亞型SSR的親和力（IC50）Table1 Affinityprofiles（IC50）forthe5humansomatostatin receptorsubtypes of three SS analogs

2 68Ge/68 Ga發(fā)生器及68 Ga多肽的合成

從技術(shù)角度來講，68Ga標(biāo)記多肽的合成相當(dāng)簡單。68Ga可以從商業(yè)化的68Ge/68Ga發(fā)生器中獲得，而不需要安裝使用回旋加速器。表2[5]列出了幾種市場上用于臨床的商業(yè)化68Ge/68Ga發(fā)生器。

表2 用于臨床的幾種商業(yè)化的68Ge/68Ga發(fā)生器種類及特點(diǎn)Table 2 Types and characteristics of commercial68Ge/68Ga generators used for clinical applications

母核68Ge的半衰期為271 d，發(fā)生器可以使用9～12個月。68Ga的半衰期為68 min，主要發(fā)射正電子（約為89%），還發(fā)射少量幾乎可以忽略的γ射線（3.2%，約1077 keV）。標(biāo)記過程是通過微量色譜法純化68Ga洗脫液后，在15 min內(nèi)即可完成標(biāo)記，且標(biāo)記率大于95%。標(biāo)記過程中一些常用的方法見表3[6]。

表3 標(biāo)記過程中一些常用方法及其特點(diǎn)Table 3Characteristics and challenges of methods for peptide labeling

3 68Ga標(biāo)記的3 種多肽在NET中的應(yīng)用

3.168Ga-DOTA-TOC在NET中的應(yīng)用

68Ga-DOTA-TOC是68Ga-DOTA多肽類似物中第一個用于NET顯像的顯像劑，其能夠與SSR2和SSR5特異性地結(jié)合，并且具有很高的腫瘤/非腫瘤對比度以及診斷的靈敏度[7-9]。Gabriel等[10]通過對84例NET患者分別進(jìn)行68Ga-DOTA-TOC PET/CT、CT及SSR掃描，結(jié)果顯示68Ga-DOTATOC PET/CT的靈敏度（97%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CT（61%）和SSR掃描（52%），尤其是在小的淋巴結(jié)病灶或骨病灶診斷方面更具優(yōu)勢。另一研究顯示，68Ga-DOTATOC PET/CT對于腹部NET的診斷靈敏度為89.3%～92.0%，特異度為99.1%～99.2%；使用對比劑增強(qiáng)PET/CT后，靈敏度為92.3%～99.2%，特異度為99.4%～99.5%[11]。對于NET患者，在多肽核素治療前，可以行68Ga-DOTA-TOC PET/CT顯像，通過SUV來預(yù)測腫瘤病灶對于多肽核素的吸收劑量，有助于治療方案的選擇[12]。此外，對于接受多肽核素治療（90Y和177Lu標(biāo)記物）的NET患者，其正常組織器官如甲狀腺、脾、腎等的SUVmax在治療前后沒有明顯變化，這些組織器官對于68Ga-DOTA-TOC的吸收劑量沒有受到多肽核素治療的影響，而只有肝轉(zhuǎn)移的NET患者，其正常組織對于68Ga-DOTA-TOC的吸收劑量在治療前后有明顯差異[8,13]。

3.268Ga-DOTA-NOC在NET中的應(yīng)用

68Ga-DOTA-NOC在歐洲很多醫(yī)院被廣泛使用，它不僅能與SSR2和SSR5結(jié)合，還能與SSR3結(jié)合。與68Ga-DOTA-TOC類似，68Ga-DOTA-NOC也對NET病灶的診斷有很高的診斷效能。除了對小的淋巴結(jié)病灶和骨病灶有較好的診斷效能外，68Ga-DOTA-NOC對不常見解剖部位的NET原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶也有很好的診斷效能。相關(guān)研究報(bào)道了不常見的NET病灶部位有：子宮、前列腺、卵巢、腎、乳腺、心肌和甲狀旁腺等[14-15]。一個有1239例患者的大樣本單中心研究結(jié)果顯示，68Ga-DOTA-NOC診斷NET總的靈敏度為92%，特異度為98%，陽性病灶的平均SUVmax為22.8±18.6（2.2～150.0）。其中，值得注意的是對于NET轉(zhuǎn)移病灶的原發(fā)灶的探測率達(dá)到77.1%，具有很高的臨床應(yīng)用價值，其他臨床應(yīng)用情況詳見表4[16]。

表4 68Ga-DOTA-NOC PET/CT在1239例確診或可疑NET患者中的應(yīng)用Table 4 The application of68Ga-DOTA-NOC PET/CT in 1239 patients with proven or suspected NET

目前，68Ga-DOTA-NOC是唯一用于PET/CT相關(guān)參數(shù)預(yù)測患者預(yù)后研究的多肽顯像劑。相關(guān)研究證實(shí)，高分化程度的NET生長緩慢，細(xì)胞表面SSR表達(dá)量升高，攝取68Ga-DOTA-NOC增多，生長抑素類似物對病灶治療效果較好，患者預(yù)后較好[16]。

3.368Ga-DOTA-TATE在NET中的應(yīng)用

與68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC相比，68Ga-DOTA-TATE與SSR2的親和力最高。和這兩種多肽類似，68Ga-DOTA-TATEPET/CT在NET病灶診斷方面也優(yōu)于SSR掃描。Haug等[17]研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-DOTA-TATE PET/CT對可疑NET患者的診斷準(zhǔn)確率為87%，靈敏度為81%，特異度為90%。另一個研究比較了68Ga-DOTA-TATE PET/CT和111In-奧曲肽顯像對NET病灶的診斷效能以及對治療決策的影響，與111In-奧曲肽相比，68Ga-DOTA-TATE PET/ CT為83%的患者提供了更多的診斷信息，對47%的患者的治療決策產(chǎn)生高度影響（PET可以指導(dǎo)治療方法的選擇，如手術(shù)、放療或化療等），對10%的患者產(chǎn)生中度影響（為治療方法的選擇提供一些信息，仍需結(jié)合其他影像結(jié)果），對41%患者產(chǎn)生低度影響（對治療方法的選擇影響不大），結(jié)果證實(shí)68Ga-DOTA-TATE PET/CT可以完全取代傳統(tǒng)的111In-奧曲肽顯像[18]。2013年，Demirci等[19]通過比較68Ga-DOTA-TATE與68Ga-DOTA-LAN（lanreotide）的顯像效果證實(shí)，68Ga-DOTA-TATE的圖像質(zhì)量、病灶攝取以及診斷效能均優(yōu)于68Ga-DOTA-LAN，其有望用于臨床的NET常規(guī)顯像。

從臨床應(yīng)用角度來說，這3種多肽PET/CT對于NET的診斷效能相似，沒有太大的區(qū)別。Kabasakal等[20]系統(tǒng)地研究了同一樣本的68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像，發(fā)現(xiàn)兩種顯像劑的圖像質(zhì)量和體內(nèi)分布相同，診斷的靈敏度和特異度也相近，只是病灶對于68Ga-DOTA-TATE的攝取稍稍高于68Ga-DOTA-NOC。對于接受核素（177Lu-DOTATATE）治療的患者，68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTATATE在患者的分期以及治療方案選擇方面的效能相同，只是在正常器官的分布和血液中的清除時間略有不同。使用相同劑量的兩種顯像劑（100 MBq），最高吸收劑量的器官均是脾和膀胱壁，其次是腎、腎上腺和肝臟，而肝臟和膀胱壁對68Ga-DOTATATE的攝取要略高于68Ga-DOTA-TOC（P＜0.05），但是兩種顯像劑的有效劑量相同（均為2.1 mSv），從生物分布和輻射劑量方面來看，3種多肽沒有太大區(qū)別[21－23]。68Ga-DOTA-TATE對SSR的親和力遠(yuǎn)大于另外兩種多肽，很有可能成為臨床推廣應(yīng)用的顯像劑，但仍需大樣本的前瞻性研究來證實(shí)。

4 結(jié)語

過去的十年，SSR顯像結(jié)合CT是NET顯像的標(biāo)準(zhǔn)手段。但是，隨著68Ga標(biāo)記的多肽PET/CT顯像技術(shù)的日愈成熟及診斷方法的日趨完善，其對NET的診斷效能（靈敏度為93%，特異度為96%）已遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)顯像方法，并且與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)手段相比，68Ga標(biāo)記的多肽顯像劑生產(chǎn)更加簡單、快捷，輻射劑量更低，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)更少，更為重要的是對治療手段的選擇及治療效果的評估有更多的指導(dǎo)意義[1,24]。我們相信，不遠(yuǎn)的將來68Ga標(biāo)記的多肽PET/ CT會廣泛應(yīng)用于臨床，并成為NET診斷首選的顯像方法。

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Advances of68Ga-labelled SSR-targeted peptides（DOTA-TOC,-TATE,-NOC）PET/CT imaging anditspreliminaryapplicationinneuroendocrinetumors

ShenGuohua,ZhouHuijun,DengHoufu,Jia Zhiyun.DepartmentofUnclearMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China Corresponding author：Jia Zhiyun,Email:shengh1990@126.com

In recent years,68Ga-labelled peptides PET/CT has provided a new approach and perspective for the diagnosis of neuroendocrine tumors（NET）.68Ge/68Ga generator has been commercialized,with68Ga obtained easily.The labeling process is easy,and the68Ga-labelled peptides are stable. There are an increasing number of reports about the much better diagnostic performance of68Ga-labelled peptides PET/CT for the detection of NET lesions as compared to traditional morphological imaging procedures（CT,MRI）and somatostatin receptor scintigraphy.In addition,it can offer important clinical information in selecting treatment plan,adjusting the radiation dose and assessing the prognosis.68Ga-labelled peptides PET/CT is expected to be the standard method and first choice for imaging NET.An overview about the introduction and application of68Ga-labelled peptides PET/CT in clinical practice is presented.

Positron-emission tomography;Tomography X-ray computed;Neuroendocrine Tumors；68Ga-DOTA-TOC；68Ga-DOTA-TATE；68Ga-DOTA-NOC

2014-10-28）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.016

國家自然科學(xué)基金（81171456；81271532/H1801）

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

賈志云（Email：shengh1990@126.com）