我國透析患者高磷血癥疾病負擔研究

楊 莉李欣雅陳政淳陳 燦

(1北京大學公共衛(wèi)生學院 北京 100191；2艾美仕市場調研咨詢（上海）有限公司 上海 200120)

我國透析患者高磷血癥疾病負擔研究

楊 莉1李欣雅1陳政淳2陳 燦2

(1北京大學公共衛(wèi)生學院 北京 100191；2艾美仕市場調研咨詢（上海）有限公司 上海 200120)

高磷血癥患者除了承擔高額的透析費用、心血管相關并發(fā)癥和藥物治療費用，還需要承擔由于疾病所導致的患者及家屬的工作能力和時間損失。本文通過對我國高磷血癥的發(fā)病率、并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率、治療方案及相關的費用等進行分析，以期推廣合理的治療方案，緩解患者負擔。

慢性腎病高磷血癥；磷結合劑；心血管事件；疾病負擔

1 疾病特點及流行病學現狀

1.1 高磷血癥的疾病特點

慢性腎臟病（CKD）是腎功能在幾個月或若干年期間逐漸而難以逆轉的衰退。而高磷血癥是腎功能異常的主要臨床表現之一，廣泛存在于CKD4-5期的患者中[1]。腎臟對磷濾過下降，導致磷在體內潴留是CKD 患者發(fā)生高磷血癥最主要的原因。大量研究表明，CKD患者長期高磷血癥會引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、礦物質和骨代謝異常，也是導致心臟瓣膜、血管和軟組織等轉移性鈣化的始動因素，使發(fā)生心血管事件的危險性增加，是透析患者死亡的獨立危險因素[2,3,4]。

1.2 慢性腎病高磷血癥的流行病學現狀

2012年發(fā)表的CKD流行病學研究顯示[5]，我國成人（>18歲）CKD的患病率為10.8%，其中西南地區(qū)更是高達18.3%。北京調查數據顯示，40歲以上人群中，CKD患病率達18.7%[6]，廣州和上海城區(qū)人群的患病率分別為10.1%[7]和11.8%[8]。其中，北京市新進入血液透析的患者為每百萬人口147.3人[9]，上海市血液透析質量控制中心統(tǒng)計資料顯示，2004年開始透析的尿毒癥患者達到每百萬人口262.8人[10]。

高磷血癥作為慢性腎臟病尤其是終末期腎臟病患者的常見并發(fā)癥，可見于約80%的維持性透析患者[11]。2012年DOPPS研究顯示，我國血液透析患者的高磷血癥患病率為57.4%，腹膜透析患者的高磷血癥患病率為47.4%，而血磷控制的達標率只有38.5% ，與歐美相比還有較大距離[12]。

血磷的升高是血管鈣化的獨立影響因素[11]。吳瑕[13]等的研究顯示，血磷水平與血管鈣化呈正相關。MESA前瞻性隊列研究的亞組分析也顯示，血清磷每升高1mg/ dl，冠狀動脈鈣化機率增加21%，胸主動脈鈣化風險增加33%，主動脈瓣鈣化危險增加25%，二尖瓣鈣化程度增加62%[4]。較高的血磷水平與心血管風險也密切相關。研究表明，在校正基線特征之后，CKD患者的血清磷每升高1mg/dl，急性心梗事件增加35%[14]，復合心血管事件則增加31%[15]。

血清磷升高會顯著增加CKD患者的死亡風險。血清磷每升高1mg/ dl，CKD患者全因死亡風險增加18%，心血管死亡風險增加10%；當血清磷>1.94mmol/L時，透析患者所增加的死亡風險高達25%[16]。臨床研究發(fā)現，積極降磷治療可以降低患者的死亡率。一項隊列研究結果顯示，血清磷控制在KDOQI推薦的目標值范圍內(1.13～1.78 mmol/L)，可以降低患者38%的死亡風險[17]。

2 治療方法

中華醫(yī)學會腎臟病學分會發(fā)布的慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導中，建議將CKD 3～5期非透析的血清磷水平維持在正常范圍（0.87～1.45 mmol/L），而對于CKD 5D期患者，應維持血清磷在1.13-1.78 mmol/L?？刂艭KD患者血清磷水平的措施主要包括飲食控制、透析清除、使用磷結合劑等。

2.1 飲食控制

磷的主要來源是飲食，因此控制飲食中磷的攝入對預防和治療高磷血癥非常重要，這也是控制高磷血癥的第一步。飲食干預措施主要包括限制攝入蛋白質的總量、選擇適當的蛋白質種類與來源以及限制含磷的食物添加劑和某些高磷食物的攝入等。然而，低磷飲食對于透析患者冠狀動脈鈣化和死亡率等的長期影響仍有待進一步研究[18]。

2.2 透析治療方案調整

透析治療是CKD5D期患者賴以生存的治療方式，不僅可以幫助患者清除多余水分及各種代謝廢物，也可以在一定程度上使患者達到水及溶質平衡。然而，由于磷主要分布于細胞和組織中，從細胞內向細胞外轉運速度很慢，往往需要長時間的透析才能達到降磷目的；而且常規(guī)透析結束后12小時血磷即恢復至透析前的80%[18]。常規(guī)的血液透析難以持續(xù)降低血磷，因此，在充分透析的基礎上進行個體化的透析治療方案的調整，如延長透析時間和增加透析頻率，也可以比較有效地清除血磷，改善磷代謝異常。

2.3 藥物治療

雖然飲食控制和透析有助于清除體內過多的磷，但受患者的經濟情況、耐受性、依從性等因素限制，僅靠飲食控制和透析難以將血磷控制在正常范圍內。近90%CKD患者需要藥物治療來維持磷代謝平衡，主要是磷結合劑的使用[19]。目前常用的磷結合劑主要是含鈣磷結合劑和非含鈣磷結合劑，其中含鈣磷結合劑有碳酸鈣、醋酸鈣等，非含鈣磷結合劑主要包括司維拉姆和碳酸鑭。

磷結合劑的選擇應考慮血鈣和全段甲狀旁腺激素（PTH）水平、是否存在無動力性骨病和（或）血管鈣化以及藥物的作用效果和不良反應等因素。目前含鈣磷結合劑使用較為廣泛。對于血管鈣化分數為1-4的終末期腎病患者，其碳酸鈣的日均攝入量分別為1.35g、1.50g、 1.84g和2.18g；回歸分析結果顯示，血管鈣化分數與碳酸鈣的日均攝入量成正比[20]。對于非含鈣磷結合劑，大量研究表明其可以顯著減少血管鈣化的發(fā)生，延緩鈣化進展，改善患者的預后。一項最新的Meta分析納入了19項對比研究（17項研究包含司維拉姆和3項研究包含碳酸鑭），結果顯示，非含鈣磷結合劑相對含鈣磷結合劑可以顯著降低冠脈鈣化積分（MD=-95.26，95%CI：-146.68 ～-43.84），減少13%的全因死亡率[21]。

鈣化會顯著增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率[22]，尤其是對于CKD患者，無論是以年齡、種族或性別分類，其心血管死亡率都遠遠高于普通人群[23]。Shantouf等[24]研究顯示，隨著透析病人的冠狀動脈鈣化分數（CACS）從0到400以上，死亡事件的發(fā)生率也從11.1%增加至41.7%。

對此，2013年的《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[18]中明確指出，對于高磷血癥患者，若高鈣血癥持續(xù)存在或反復發(fā)生，不推薦使用含鈣磷結合劑；若合并動脈鈣化和（或）無動力性骨病和（或）血清iPTH水平持續(xù)過低，建議限制含鈣磷結合劑的使用。甚至有些專家建議將含鈣磷結合劑作為高磷血癥的二線治療[25]。

我國透析小于1年的患者中，26.3%存在冠狀動脈鈣化，且隨著透析時間的延長，鈣化率迅速增加，在透析齡大于3年的患者中，鈣化率已達100%，而且均為中重度的鈣化[26]。由此可見，大量透析患者不宜使用含鈣磷結合劑。而非含鈣磷結合劑就成為了降磷治療的理想選擇。而且，非含鈣磷結合劑還可以給患者帶來額外的臨床收益。研究發(fā)現，司維拉姆會使血脂與炎癥反應標志物向有利的方向改變，從而在血液透析患者中顯示出潛在的抗動脈粥樣硬化的作用[27]；還可顯著增加骨形成并改善骨小梁結構[28]。

3 我國透析患者高磷血癥的經濟負擔研究

3.1 透析相關的經濟負擔

3.1.1 直接經濟負擔

透析患者的直接經濟負擔主要包括透析、住院、腎病相關藥物治療和檢查等的費用。毛瑛等[29]對2008年寶雞市血液透析中心終末期腎病（ESRD）患者的醫(yī)療費用進行分析顯示，患者平均每月透析10.45次，每月僅透析費用就需支付4582.50元，而家庭月平均收入僅為l472.76元。袁靜等[30]利用2011—2012年貴陽市12個ESRD血液透析患者756例的數據，獲知患者平均透析齡為48.21±19.45個月，包括透析以及腎病藥物治療在內的月平均總醫(yī)療費用為6072.55±3381.01元。一項對北京、上海、成都、廣州四城市CKD患者的調查發(fā)現，透析患者每年因透析產生的直接費用高達105534元，其中直接醫(yī)療費用平均為100375元，直接非醫(yī)療費用平均為5159元[31]。以上研究尚未對透析患者的合并癥、并發(fā)癥等醫(yī)療費用進行分析，僅透析相關費用就已給患者帶來了沉重的經濟負擔。

3.1.2 間接經濟負擔

間接經濟損失是指由于患病、損傷造成的失能或死亡所引起的勞動生產力損失的貨幣價值。玄先法[32]對2003年某家醫(yī)院86例終末期腎病患者的研究發(fā)現，血透的年間接經濟損失為3167±6992元，腹透的年間接經濟損失為5064±8354元。王麗[33]對2010年東、中、西部三個省會城市445例終末期腎病患者的研究指出，血透的年人均間接經濟負擔12387元，腹透的年人均間接經濟負擔為4566元。在對北京、上海、成都、廣州四城市的調查中，透析患者的年人均間接費用為22687.4元[31]。在巨大醫(yī)療花費的基礎上，因透析所造成的勞動能力損失又進一步增加了患者的經濟負擔。

3.2 高磷血癥的藥物治療費用

很多透析患者會合并高磷血癥，基本上都需要長期服用磷結合劑來控制血磷水平。目前研究尚無對透析患者中高磷血癥的藥物治療費用進行單獨分析，本文選取臨床常用的磷結合劑，對其日用量和日費用進行了估算（見表）。

3.3 心血管并發(fā)癥（CVD）的治療費用

對于高磷血癥患者，未將血磷水平控制在目標范圍之內或不適合的治療方案選擇，會增加心血管并發(fā)癥的風險，從而在沉重疾病負擔的基礎上進一步增加患者的經濟負擔。在CKD患者中，對存在急性發(fā)作CVD事件、有CVD但無急性事件以及無CVD患者的醫(yī)療費用進行分析顯示，三組患者的醫(yī)療費用中位數分別是38211.9(11685.1～73358.7)、11061.4(3809.0～23241.0)和13678.7(456.5～36995.3)元，可見，急性CVD事件組費用的中位數幾乎是其他兩組的3倍，費用的最大值也在該組[34]。對于各心血管疾病而言，不穩(wěn)定性心絞痛、急性前壁心肌梗死、急性下壁心肌梗死的年均醫(yī)療費用分別為51640.78、76035.75和90843.85元[35]，心衰的次均住院費用為7 535.47元[36]。

4 討論

高磷血癥在透析患者中普遍存在，可引發(fā)血管鈣化，而不恰當的治療方案選擇會進一步增加血管鈣化的風險，使心血管事件的發(fā)生率和死亡率增高。目前這些證據均來源于國外的研究，但是基于高磷血癥對我國透析患者帶來的沉重負擔，也在積極地進行相關臨床研究，其中有代表性的是注冊號為ChiCTR-OCH-14004447的一項多中心的觀察性隊列研究。血管鈣化發(fā)生率及其與心血管事件、治療措施之間的關系是該研究的目的之一。隨著該研究的進展，我們有望得到基于我國人群的相關數據。

從整體來看，高磷血癥患者的疾病經濟負擔非常沉重，對于絕大多數患者家庭都是“災難性支出”。王娟娟[37]研究指出，血透患者和腹透患者的負債率分別是8.2%和3.6%。從費用結構看，高磷血癥相關并發(fā)癥的治療費用高于降磷治療的藥品費用。存在急性發(fā)作CVD事件的CKD患者的醫(yī)療費用中位數是無CVD患者的3倍，由急性CVD事件所致的急診留觀和(或)住院成為了CKD3-4期患者高額醫(yī)療費用的重要原因。因此，在控制血磷水平的同時，及時發(fā)現并早期干預危險因素、減少CVD事件可能是減少CKD相關醫(yī)療費用的重要舉措。

表 治療高磷血癥的藥品費用*

目前，我國醫(yī)保目錄僅包括含鈣磷結合劑，而對于伴有高鈣血癥、有血管鈣化、iPTH以及無動力性骨病的高磷血癥患者，臨床上限制使用含鈣磷結合劑，且含鈣磷結合劑的使用會增加高鈣血癥、動力缺失性骨病和異位鈣化的風險，進一步增加患者的經濟負擔。為更好地保障患者的利益，醫(yī)保需不斷完善保障結構，提高保障能力，擴大高磷血癥的保障范圍。對于價格較高但療效和預后更好的新型磷結合劑，應該對其進行經濟學評價后，有步驟地納入醫(yī)保目錄。

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（本欄目責任編輯：王瓊洋）

Disease Burden of Hemodialysis Patients with Hyperphosphatemia in China

Yang Li1, Li Xinya1, Chen Zhengchun2, Chen Can2(1The Peking University School of Public Health, Beijing, 100191,2IMS Health Ltd, Shanghai, 200120)

Patients with hyperphosphatemia not only bear the risks of high cost of dialysis, cardiovascular complications and medication, but also the risk of loss working ability and working time. This article review recent published literatures and analyzed the morbidity, complications, mortality, treatment methods and related costs of hyperphosphatemia, to improve rationale treatment, and alleviate the burden of dialysis patients with hyperphosphatemia.

chronic kidney disease with hyperphosphatemia, phosphate binder, cardiovascular events, disease burden

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2015）7-57-4

10.369/j.issn.1674-3830.2015.7.17

2015-6-18

楊莉，北京大學公共衛(wèi)生學院副教授，主要研究方向：藥物政策和藥物經濟學。

*本研究為賽諾菲中國資助課題，項目編號：SEVELL06944。