北京市豐臺(tái)區(qū)67例耐多藥肺結(jié)核患者的回顧性分析

辛云巧 李春菊 李立軍 孫納新

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·短篇論著·

北京市豐臺(tái)區(qū)67例耐多藥肺結(jié)核患者的回顧性分析

辛云巧 李春菊 李立軍 孫納新

耐多藥結(jié)核病指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌在體外被證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥。耐多藥結(jié)核病的廣泛分布和迅速傳播，將結(jié)核病防治工作推向困難的境地，成為嚴(yán)重威脅人類健康和生存的最危險(xiǎn)因素之一[1]。近年來(lái)，耐多藥結(jié)核病問(wèn)題受到廣泛的關(guān)注，為了解北京市豐臺(tái)區(qū)耐多藥結(jié)核病的治療及轉(zhuǎn)歸情況，筆者對(duì)2000—2010年北京市豐臺(tái)區(qū)結(jié)核病防治所收治的耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行回顧性分析，旨在為豐臺(tái)區(qū)今后結(jié)核病的防治工作提供參考。

資料和方法

一、資料來(lái)源、納入標(biāo)準(zhǔn)和一般情況

1.資料來(lái)源：北京市豐臺(tái)區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所2000—2010年登記的1993例肺結(jié)核患者。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自2000年開(kāi)始，將藥物敏感性(簡(jiǎn)稱“藥敏”)試驗(yàn)結(jié)果信息及時(shí)錄入計(jì)算機(jī)，截止到2010年，收集菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌、耐多藥的肺結(jié)核患者。(2)藥敏試驗(yàn)采用絕對(duì)濃度間接法。藥物臨界濃度：異煙肼(INH，H)1 μg/ml，鏈霉素(Sm，S)10 μg/ml，利福平(RFP，R)50 μg/ml，乙胺丁醇(EMB，E)5 μg/ml。

3.一般情況：2000—2010年北京市豐臺(tái)區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所收治肺結(jié)核患者1993例，其中痰培養(yǎng)陽(yáng)性936例(痰涂片、培養(yǎng)均陽(yáng)性720例，僅培養(yǎng)陽(yáng)性216例)，對(duì)888例(94.87%)進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)。菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果為耐多藥的肺結(jié)核患者共67例(7.55%)。67例患者中男50例，女17例，男∶女=2.94∶1；年齡19～81歲，平均年齡(39±19)歲，<20歲2例(2.98%)，20～歲54例(80.60%)，≥50歲11例(16.42%)。根據(jù)耐多藥肺結(jié)核患者的戶籍情況分為戶籍人口和非戶籍人口；其中戶籍人口34例(50.75%)，非戶籍人口33例(49.25%)。根據(jù)耐多藥肺結(jié)核患者的耐藥情況分為初始耐多藥和獲得性耐多藥；其中初始耐多藥20例(29.85%)，獲得性耐多藥47例(70.15%)。

二、方法

1.化療方案：(1)標(biāo)準(zhǔn)化療方案(簡(jiǎn)稱“標(biāo)化方案”)：采用2～6S(E)HRZ/10～12HRE方案抗結(jié)核治療，療程12～18個(gè)月，治療中每月檢查肝腎功能(糖尿病患者查血糖)、血尿常規(guī)，前6個(gè)月第2、5、6個(gè)月復(fù)查痰涂片和痰培養(yǎng)，6～12個(gè)月每1～2個(gè)月查痰涂片和痰培養(yǎng)，持續(xù)陰性為治愈，第2、6、12、18個(gè)月末攝胸片。(2)非標(biāo)準(zhǔn)化療方案(個(gè)體化方案)：化療方案的制定原則為：聯(lián)合用藥，方案中至少包括2～3 種敏感藥物或未曾使用過(guò)的抗結(jié)核藥物，強(qiáng)化期最好由5種藥物組成，鞏固期至少有3種藥物，采用以6EZLfxPtoS(或Am)/12～18EZLfxPto方案為基礎(chǔ)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整方案，療程18～24個(gè)月，治療中每個(gè)月檢查肝腎功能及血尿常規(guī)，前6個(gè)月每月復(fù)查痰涂片和痰培養(yǎng)，以后每2個(gè)月查痰涂片和痰培養(yǎng)，在療程的最后12個(gè)月，最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性為治愈，第3、6、12、18、24個(gè)月末攝胸片。

2.耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸判定：見(jiàn)《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[2]。

3.管理：肺結(jié)核患者當(dāng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示耐多藥時(shí)，首診醫(yī)生立即電話通知患者近期復(fù)診，復(fù)診時(shí)向患者交代病情并進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的宣傳教育，同時(shí)通知監(jiān)督化療室護(hù)士，采用全程本所督導(dǎo)方式加強(qiáng)管理，患者每日到結(jié)核病防治所監(jiān)督化療室，在護(hù)士的監(jiān)督下服藥。治愈患者停藥1年后檢查胸片和痰涂片和痰培養(yǎng)，連續(xù)2年。

三、治療

本所對(duì)確診的肺結(jié)核患者首先采用標(biāo)化方案，合并糖尿病患者同時(shí)控制飲食，治療糖尿病；本組合并糖尿病患者均在內(nèi)分泌科積極控制血糖，空腹血糖控制在10 mmol/L以下。等待痰培養(yǎng)結(jié)果(需1～2個(gè)月)，痰培養(yǎng)陽(yáng)性菌株經(jīng)肺結(jié)核患者知情同意后進(jìn)行藥敏試驗(yàn)及菌種鑒定檢測(cè)(藥敏試驗(yàn)需3～4個(gè)月)。結(jié)果提示為耐多藥者，如果患者經(jīng)過(guò)標(biāo)化方案治療(已經(jīng)治療4～6個(gè)月)，痰涂片和培養(yǎng)持續(xù)陰性，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸片病灶吸收，則繼續(xù)原方案治療；反之則根據(jù)藥敏結(jié)果制定個(gè)體化治療方案，經(jīng)過(guò)病案討論會(huì)通過(guò)，開(kāi)始采用個(gè)體化方案。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并采用χ2檢驗(yàn)判斷兩組之間的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中四格表的合計(jì)頻數(shù)≥40，且任何一個(gè)格子的理論頻數(shù)≥1同時(shí)<5，采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；四格表的合計(jì)頻數(shù)<40，或任何一個(gè)格子的理論頻數(shù)<1，采用Fisher確切概率法進(jìn)行檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸情況

本研究67例患者中，同時(shí)耐HR者18例(26.87%)，同時(shí)耐HRE者5例(7.46%)，同時(shí)耐SHR者30例(44.78%)，同時(shí)耐SHRE者14例(20.90%)。其中18例治愈(26.87%)，隨訪2年均未復(fù)發(fā)。67例耐多藥肺結(jié)核患者的死亡率5.97%，治療失敗率25.37%，丟失率41.79%。其中戶籍人口治愈率35.29%，非戶籍人口18.18%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；戶籍人口丟失率23.53%，非戶籍人口60.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；標(biāo)化方案治愈率10.53%，個(gè)體化方案48.28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；標(biāo)化方案丟失率57.89%，個(gè)體化方案20.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；初始耐多藥治愈率10.00%，獲得性耐多藥率34.04%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

二、合并糖尿病情況

67例耐多藥患者中合并糖尿病17例(25.37%)，17例中有7例(41.18%)采用標(biāo)化方案治療，其中治愈1例、治療失敗6例。另外10例(58.82%)采用個(gè)體化治療方案，其中治愈7例，治療失敗1例，丟失1例，死亡1例。

三、藥物不良反應(yīng)情況

67例耐多藥肺結(jié)核患者治療過(guò)程中有31例(46.27%)出現(xiàn)1種以上不良反應(yīng)，其中胃腸道不適6例(8.96%)，肝損傷10例(14.93%)，關(guān)節(jié)痛10例(14.93%)，皮疹2例(2.99%)，耳鳴3例(4.48%)，視力模糊3例(4.48%)，口麻及全身瘙癢各1例(1.49%)。10例出現(xiàn)肝損傷的患者中，僅有1例因出現(xiàn)肝功能異常而中斷治療，1例因肝損傷嚴(yán)重經(jīng)過(guò)停藥住院保肝治療1個(gè)月后緩解，同時(shí)調(diào)整抗結(jié)核藥物方案繼續(xù)治療后治愈，另外8例經(jīng)過(guò)加強(qiáng)保肝，增加保肝藥的劑量和種類，調(diào)整抗結(jié)核用藥劑量，停止使用對(duì)肝臟損傷大的抗結(jié)核藥等處理均未影響治療。10例患者最終有3例采用個(gè)體化方案治愈，4例采用標(biāo)化方案治療患者丟失，還有3例患者治療失敗，其中1例采用個(gè)體化方案，2例采用標(biāo)化方案。6例出現(xiàn)胃腸道不適的癥狀，其中2例因病情嚴(yán)重死亡，另外4例未停藥，通過(guò)調(diào)整用藥時(shí)間和加服胃藥很快消失；10例關(guān)節(jié)痛患者，加用降低尿酸的藥物，癥狀均能減輕，不影響治療；另外有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、耳鳴、視力模糊、頭暈、口麻經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響治療。

表1 67例耐多藥肺結(jié)核患者不同分類的轉(zhuǎn)歸情況

注a：采用精確概率法；b：采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)

討 論

2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示我國(guó)結(jié)核病耐藥處于較高水平，提示我國(guó)有些地區(qū)對(duì)于結(jié)核病患者的治療管理不規(guī)范，不規(guī)則化療、濫用抗生素、不執(zhí)行歸口管理問(wèn)題仍然嚴(yán)重[3]。耐多藥肺結(jié)核是新世紀(jì)結(jié)核病控制工作面臨的三大挑戰(zhàn)之一，耐多藥肺結(jié)核的治療和管理不但關(guān)系到患者的健康，而且關(guān)系到社會(huì)和國(guó)家的發(fā)展。

一、耐多藥肺結(jié)核患者青壯年發(fā)病比例高

本研究67例耐多藥患者中，絕大多數(shù)為青壯年，社會(huì)活動(dòng)范圍廣，由于耐多藥肺結(jié)核至少對(duì)2種最主要的抗結(jié)核藥物——異煙肼和利福平同時(shí)耐藥，因此這類患者不僅成為難以治療的對(duì)象，甚至有可能成為不可治愈的患者。更為重要的是，持續(xù)傳播耐多藥結(jié)核病，使獲得性感染者成為原發(fā)性耐多藥結(jié)核病感染者，能夠造成更為嚴(yán)重的流行病學(xué)和公共衛(wèi)生后患[4]，應(yīng)該引起足夠的重視。

二、耐多藥肺結(jié)核患者的早期發(fā)現(xiàn)

目前對(duì)耐多藥肺結(jié)核的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療在我國(guó)大部分地區(qū)是被動(dòng)的，而主動(dòng)預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)合理治療是控制耐多藥肺結(jié)核患者增多的關(guān)鍵[5]。筆者的經(jīng)驗(yàn)是治療前痰培養(yǎng)陽(yáng)性的患者，無(wú)論是初治還是復(fù)治，建議進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，可以早期發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核患者，本組中有90%以上的痰培養(yǎng)陽(yáng)性的患者能夠配合進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核患者中29.85%為初始耐多藥，遺憾的是治愈率卻很低，本資料結(jié)果顯示：初始耐多藥治愈率明顯低于獲得性耐多藥，由于初始耐多藥患者中有90.00%(18/20)的患者均未根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案，導(dǎo)致有35.00%的患者治療失敗，另有55.00%的患者在治療過(guò)程中丟失，造成治愈率很低(表1)。說(shuō)明雖然能及時(shí)發(fā)現(xiàn)但是后期治療和管理不能得到保證也是徒勞的。造成這種情況首先是本組資料的積累從2000年到2010年，跨越年度大，早期對(duì)于耐多藥的認(rèn)識(shí)不足，其次《北京市耐多藥肺結(jié)核控制項(xiàng)目》自2008年3月才開(kāi)始實(shí)施，加上我區(qū)非戶籍人口多、丟失率高，結(jié)核病防治人員短缺，管理上存在薄弱環(huán)節(jié)。全程規(guī)則化療是化療的基本原則之一，是保證結(jié)核病治愈的根本[6]。值得注意的是本組中有4例耐多藥肺結(jié)核患者采用標(biāo)化方案治愈，4例患者中1例為初始耐多藥，3例為獲得性耐多藥，隨訪2年均未復(fù)發(fā)。目前尚不清楚為何會(huì)發(fā)生這種情況，可能是結(jié)核分枝桿菌對(duì)單一藥物產(chǎn)生耐藥性，但對(duì)聯(lián)合藥物又表現(xiàn)出不同程度的敏感性[7]。但是本組中患者例數(shù)少，并沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪記錄。

三、耐多藥肺結(jié)核患者的轉(zhuǎn)歸

本組耐多藥肺結(jié)核的治愈率為26.87%，明顯低于杜雨華等[8]報(bào)道的55.2%，丟失率高是治愈率低的一個(gè)重要因素，本組中有41.79%的患者在治療過(guò)程中丟失，其中70%以上是非戶籍人口。據(jù)李雪等[9]報(bào)道流動(dòng)人口中的結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)困難，不規(guī)則治療率高，容易導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生，加之缺乏及時(shí)、準(zhǔn)確的信息交流，缺乏有效的管理手段，如果措施不當(dāng)，很有可能引起人口輸入地區(qū)結(jié)核病流行。我區(qū)地處城鄉(xiāng)結(jié)合部，非戶籍人口相對(duì)較多，這些人住址不固定、流動(dòng)性大，因治療周期長(zhǎng)及生活、工作等多方面因素，患者依從性差，對(duì)社會(huì)構(gòu)成危害。筆者認(rèn)為對(duì)于流動(dòng)人口結(jié)核病的治療和管理，特別是耐多藥肺結(jié)核，是值得探討和商榷的問(wèn)題，鑒于耐多藥結(jié)核病的高危性，應(yīng)該有更具體的針對(duì)我區(qū)的實(shí)際情況和現(xiàn)狀加入新的技術(shù)策略，對(duì)于能夠堅(jiān)持規(guī)律治療、完成療程達(dá)到治愈的患者，建議實(shí)施獎(jiǎng)勵(lì)措施，并適當(dāng)加大范圍和額度，促進(jìn)患者依從性的提高，提高治愈率，遏制耐多藥傳播擴(kuò)散；同時(shí)對(duì)于相關(guān)的醫(yī)務(wù)人員給予適當(dāng)?shù)莫?jiǎng)勵(lì)，以示對(duì)他們工作的重視和肯定，充分發(fā)揮他們的主觀能動(dòng)性。本組中標(biāo)化方案治愈率明顯低于個(gè)體化方案，丟失率明顯高于個(gè)體化方案，治療失敗率雖然差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也是高于個(gè)體化方案的，說(shuō)明耐多藥肺結(jié)核用標(biāo)化方案是不合理的，這是治愈率低的另一個(gè)重要因素，今后要接受以前的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，不但要重視耐多藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)，更要加強(qiáng)治療管理，在發(fā)現(xiàn)的同時(shí)及時(shí)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定個(gè)體化方案，提高治愈率。對(duì)于耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病，單靠某一種治療方法很難獲得滿意的臨床效果，應(yīng)采取以化學(xué)治療為主、免疫治療為輔的綜合性治療措施，才能取得最佳的療效[10]。

四、合并糖尿病情況

本組合并糖尿病患者均在內(nèi)分泌科積極控制血糖，空腹血糖控制在10 mmol/L以下，合并糖尿病組較單純耐多藥治愈率有增高的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，因?yàn)楹喜⑻悄虿≈薪^大多數(shù)為戶籍人口，丟失比例明顯低于單純耐多藥肺結(jié)核，并且58.82%合并糖尿病者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定了個(gè)體化方案，說(shuō)明給予合理的治療方案，有效控制血糖是肺結(jié)核治療的關(guān)鍵[11]。

五、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)

抗結(jié)核藥品在治療肺結(jié)核時(shí)常發(fā)生不同程度、不同頻率的不良反應(yīng)，并在一定程度上影響化療工作的順利進(jìn)行[12]。謝莉等[13]報(bào)道抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)率為57.4%，本資料結(jié)果顯示46.27%的患者出現(xiàn)1種以上的不良反應(yīng)，低于文獻(xiàn)報(bào)告。患者中有10例出現(xiàn)肝損傷，僅有1例因出現(xiàn)肝功能異常而斷藥，1例因肝損傷嚴(yán)重經(jīng)過(guò)停藥住院保肝治療1個(gè)月后緩解，繼續(xù)治療后治愈，另外8例經(jīng)過(guò)加強(qiáng)保肝，調(diào)整用藥恢復(fù)正常。6例出現(xiàn)胃腸道不適的癥狀，其中2例因病情嚴(yán)重死亡，另外4例不停藥，通過(guò)調(diào)整用藥時(shí)間和加服胃藥很快消失，10例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼，加用降低尿酸的藥物，癥狀均能減輕，不影響治療，另外有很少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、耳鳴、視力模糊、頭暈、口麻等經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，不影響治療。

本研究是對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的回顧性分析，但因患者例數(shù)較少，資料可能存在一些偏倚，且部分患者現(xiàn)在已經(jīng)無(wú)法追蹤，判斷上會(huì)存在誤差，因此僅供臨床參考。

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(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.04.015

100071 北京市豐臺(tái)區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(辛云巧、李春菊、李立軍)；北京市豐臺(tái)區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)管理中心(孫納新)

辛云巧，Email：ftqjhbfzs@sohu.com

2014-09-30)