血清雌二醇水平變化對早期先兆流產(chǎn)結局的預測及聯(lián)合雌激素安胎治療的臨床研究*

胡菊蘭 肖少芳 朱麗娟 黃瑋

先兆流產(chǎn)指孕婦妊娠28周以前，先表現(xiàn)為少量的陰道流血，常為血性或暗紅色白帶，一般無妊娠物排出，而后可出現(xiàn)腰背痛或陣發(fā)性下腹痛。婦科檢查胎膜完整，宮口未開，子宮大小與孕周相符[1]。發(fā)生在妊娠12周前者，稱為早期流產(chǎn)，而發(fā)生在妊娠12周或之后者，稱為晚期流產(chǎn)。孕酮（P）、雌二醇（E2）、絨毛膜促性腺激素（hCG）是維持早期妊娠的重要激素，早孕期必然伴隨有孕酮、雌二醇、hCG妊娠激素的變化，近年來生物學標志物的研究迅猛發(fā)展，尤其是絨毛膜促性腺激素（hCG）及孕酮（P）已廣泛應用于臨床疾病的診治，在預測療效、分析預后和指導用藥等方面也越來越受重視。但目前國內(nèi)外有關血清雌二醇水平變化對先兆流產(chǎn)結局的預測及聯(lián)合雌激素安胎治療的臨床研究較少，為此，筆者通過監(jiān)測先兆流產(chǎn)婦女的血清中雌二醇，對雌激素水平低者給予人絨毛膜促性腺激素、黃體酮聯(lián)合雌激素治療，探索早孕期正常妊娠和先兆流產(chǎn)血清雌二醇變化參考值，實踐其可循規(guī)律和可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2012年2月-2014年2月來本院就診的妊娠早期婦女500例，采用B超確定為宮內(nèi)妊娠，根據(jù)孕婦是否有陰道流血和/或下腹脹痛分為正常妊娠組200例和先兆流產(chǎn)組300例。再將先兆流產(chǎn)組隨機分成兩個亞組（A組238例和B組62例）。其中正常妊娠組（對照組）年齡21~35歲，中位年齡26歲，孕齡6周112例，7周82例，8周6例；先兆流產(chǎn)組年齡20~35歲，中位年齡26歲，孕齡6周162例，7周131例，8周7例。兩組孕婦的年齡、孕齡情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照第7版《婦產(chǎn)科學》和2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定診斷標準如下[2-3]。（1）病史：有停經(jīng)史（停經(jīng)天數(shù)>30 d，<10周）和早孕反應；（2）癥狀：陰道少量出血，或伴有小腹墜痛或腰酸痛；（3）妊娠試驗：尿妊娠試驗陽性；（4）婦科檢查：子宮頸口未開，子宮體軟，大小與孕周相符；（5）超聲波檢查：B型超聲波檢查為宮內(nèi)孕。

1.3 排除標準 （1）無全身嚴重的感染性疾病及傳染病史，抗精子抗體（AsAb）及抗心磷脂抗體（AcA）陰性，同時排除巨細胞、弓形蟲、風疹、單純皰疹（TORCH）感染；（2）近3個月內(nèi)未進行過任何方式的激素補充治療；（3）無放射線、有害化學物質(zhì)接觸史；（4）無子宮異常等因素；（5）有自然流產(chǎn)史的排除染色體異常。

1.4 保 胎 成 功 各 項 指 標 （1）hCG>5000 IU/L，E2>1.5 nmol/L，P>60 nmol/L。（2）B超提示胎兒存活。（3）臨床表現(xiàn)陰道出血停止，腹痛或腰酸消失，妊娠繼續(xù)進行。

1.5 激素檢測方法 所有對象于上午8：00-10：00抽取空腹靜脈血。先兆流產(chǎn)孕婦須在應用E2或/和P、hCG治療前抽血，及時分離血清，化學發(fā)光法檢測hCG、P、E2濃度。儀器每日室內(nèi)質(zhì)控好。

1.6 方法 先兆流產(chǎn)組A、B兩組孕婦在孕4~5周、6~7周、8~9周分別進行血E2、P和hCG檢測，再與對照組比較。先兆流產(chǎn)A組、B組根據(jù)檢測結果調(diào)整用藥量，給予A組hCG和黃體酮安胎治療，給予B組hCG、黃體酮加戊酸雌二醇安胎治療（服用戊酸雌二醇前須簽風險知情同意書）。隨訪在孕6~7、8~9、9~12周A、B兩組安胎治療后的繼續(xù)妊娠情況。

1.7 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以（s）表示，采用單因素方差分析及q檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組早期妊娠的血hCG、P和E2水平變化 孕4~5周，與對照組比較，A、B兩組患者的血hCG、P和E2水平均明顯降低（P<0.01）；孕6~7周，A組患者的血E2水平均低于B組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與對照組比較，A、B兩組的血P水平均明顯升高（P<0.01）。孕8~9周，A、B兩組患者的血P水平均高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 A、B兩組孕婦安胎治療后的繼續(xù)妊娠情況比較 在孕6~7、8~9、10~12周，B組的繼續(xù)妊娠率均明顯高于A組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 2。

3 討論

妊娠是個復雜的過程，先兆流產(chǎn)為妊娠早期常見病、多發(fā)病，其發(fā)病原因復雜，涉及婦科、遺傳、流行病學、職業(yè)醫(yī)學、免疫學、血液及內(nèi)分泌等多個學科[4]。早期先兆流產(chǎn)在婦科較為常見，尤其是近年來，隨著人流、藥流次數(shù)增多，其發(fā)病率逐漸升高，對育齡婦女的生理及心理帶來許多不良影響，從而使許多患者對保胎充滿渴望。臨床上發(fā)現(xiàn)很多這類患者的性激素水平都偏低，因此建議其懷孕后盡早檢測性激素水平，根據(jù)性激素水平來指導藥物安胎。傳統(tǒng)的保胎觀念認為，早期妊娠自然流產(chǎn)的主要內(nèi)分泌因素為黃體功能缺陷，早期先兆流產(chǎn)均予以hCG、P保胎。

國外文獻[5-6]報道，E2在黃體期及子宮內(nèi)膜分泌期支持治療中具有重要的應用價值，雌激素與P的作用密切相關。越來越多的學者研究認為雌激素對于妊娠的維持具有重要作用。妊娠初期的E2水平可反映卵巢黃體的功能和優(yōu)勢卵泡的質(zhì)量。在孕7周前，E2及孕酮主要來源于卵巢，此后完全由胎盤合成直至分娩[7]。E2水平的快速上升反映了胎兒胎盤的功能單位良好并存活。本研究發(fā)現(xiàn)有的患者B超探及原始心管搏動，但E2、P水平低下往往預后不佳，且E2的水平比P更有意義。所以用絨促性素、黃體酮聯(lián)合雌激素戊酸雌二醇的安胎B組的繼續(xù)妊娠率明顯高于絨促性素、黃體酮A組。E2在安胎成功組的患者中呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，E2是由hCG促進黃體生成的，因此監(jiān)測E2的水平也往往能指導先兆流產(chǎn)時絨促性素及雌激素的臨床應用[8]。已有研究顯示，在絨毛和蛻膜組織中雌激素體的表達量降低可導致復發(fā)性流產(chǎn)事件的發(fā)生[9]。Saliazar等[6]也證實，低水平雌激素可抑制孕激素受體在蛻膜組織中的表達，故選用E2的水平預測妊娠結局較孕激素更有意義。

戊酸雌二醇作為一種天然的雌激素，現(xiàn)較多的使用于輔助生育技術、調(diào)經(jīng)、激素替代治療等，可增加子宮內(nèi)膜厚度、改善著床微環(huán)境、提高胚胎種植率。但臨床上用藥受限于其藥品說明書上“孕婦禁用”而無法大規(guī)模開展，本研究62例安胎患者用藥前均簽署知情同意書。近年有學者動物實驗顯示，未發(fā)現(xiàn)早孕期補充戊酸雌二醇對雄性子代大鼠生殖系統(tǒng)發(fā)育有不良的影響[10]。本研究表明，監(jiān)測血E2水平的變化在不明原因性早期先兆流產(chǎn)患者安胎治療中與監(jiān)測血hCG、P同樣具有重要的指導作用，且對于血E2水平低患者給予及時、適量戊酸雌二醇治療是必需的。但由于本研究樣本有限，對于監(jiān)測血E2水平及聯(lián)合口服戊酸雌二醇在早期先兆流產(chǎn)安胎治療中的作用，還有待于進一步的臨床研究。

表1 三組早期妊娠的血hCG、P和E2水平比較（s）

表1 三組早期妊娠的血hCG、P和E2水平比較（s）

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表2 A、B兩組孕婦安胎治療后的繼續(xù)妊娠情況比較 例（%）

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