康柏西普對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性患者外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、眼壓及視力變化影響研究

劉榮，劉長(zhǎng)明，李娜，周正，韋曉丹，崔樂樂

(唐山工人醫(yī)院 眼科，河北 唐山 063000)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)也稱老年性黃斑變性，是由于多種因素引起的黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)衰老性改變[1]。AMD的發(fā)病率約為10.6%，52～64歲的發(fā)病率為1.6%，75～85歲則高達(dá)27.9%[2]，并有逐年上升的趨勢(shì)，已經(jīng)將居于我國(guó)常見致盲原因的第三位，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。ADM的發(fā)生機(jī)制，目前有不同的假說，如氧化刺激學(xué)說、老齡化學(xué)說、炎性免疫學(xué)說等[3]。早期診斷和合理的治療方法尤為重要。AMD分為干性和濕性2種類型[4]，干性AMD為進(jìn)行性色素上皮萎縮，濕性AMD以脈絡(luò)膜出現(xiàn)新生血管、視網(wǎng)膜色素上皮脫離或盤狀纖維化為主要的病理特點(diǎn)，濕性AMD占到10%～20%。以往，對(duì)于AMD多采取手術(shù)治療，但是由于病情復(fù)雜，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)類藥物是新出現(xiàn)的一類治療濕性AMD的藥物，能夠防止新生血管的形成，已有研究顯示[5]，VEGF抑制劑能夠安全有效地改善或穩(wěn)定多數(shù)濕性AMD的病情?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的第一種VEGF抑制劑，目前相關(guān)的而臨床研究較少。因此，本研究通過對(duì)患者外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、眼壓及視力等相關(guān)指標(biāo)的研究，探討康柏西普對(duì)濕性AMD患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集唐山工人醫(yī)院2014年3月～2015年3月的確診為濕性AMD的患者60例。所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組患者30例。對(duì)照組年齡54～81歲，平均年齡(65.2±8.3)歲，病程9～32月，平均病程(19.0±4.2)月;實(shí)驗(yàn)組年齡53～83歲，平均年齡(65.5±8.1)歲，病程8～31月，平均病程(18.8±4.1)個(gè)月。2組患者平均年齡和病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

診斷依據(jù):1986年我國(guó)眼科學(xué)會(huì)制定的《老年性黃斑變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，并經(jīng)過眼科常規(guī)檢查、眼底熒光血管造影以及光學(xué)相干斷層掃描檢查確診。

排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡＜50歲;②濕性AMD非活動(dòng)期的患者;③合并惡性腫瘤;④患有糖尿病、高血壓相關(guān)視網(wǎng)膜病變的患者;⑤合并角膜病、青光眼、視網(wǎng)膜脫落、白內(nèi)障等;⑥既往接受手術(shù)或其他手段治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)采集:所有患者給予玻璃體腔注射治療，術(shù)前3 d連續(xù)使用樂必妥滴眼液滴眼，術(shù)前1 d采用碘伏沖洗結(jié)膜囊，采用5%托吡卡胺散瞳，麻醉使用鹽酸利多卡因，術(shù)中對(duì)照組患者給予雷珠單抗注射液(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，S20110085)0.05 mL玻璃體腔內(nèi)注射;實(shí)驗(yàn)組給予(成都康弘生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012)1.5 mg玻璃體腔內(nèi)注射。術(shù)后常規(guī)包眼。2組患者均每月注射1次，連續(xù)3個(gè)月。

1.2.2 血清指標(biāo)采集:治療前后，所有研究對(duì)象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，然后分離血清，采用免疫速率散射比濁法檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平，采用臨床檢驗(yàn)科美國(guó)寶特ELX-808酶標(biāo)儀，通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的含量。

1.2.3 眼科指標(biāo)檢查;治療前后，常規(guī)檢查記錄患者的裸眼視力，并轉(zhuǎn)換為最小視角對(duì)數(shù)(logMAR)視力進(jìn)行分析[7];采用非接觸式眼壓計(jì)，測(cè)量記錄患者的眼內(nèi)壓(IOP);采用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)，檢測(cè)患者的黃斑中央?yún)^(qū)厚度(CMT);采用熒光素眼底血管造影(FFA)，檢查患者熒光素滲漏率和脈絡(luò)膜新生血管(CNV)面積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)以“”表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者血清VEGF含量比較 治療后，2組患者的血清VEGF含量較治療前有明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者的血清VEGF含量明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血清VEGF含量比較()Tab.1 Comparison of the level of VEGF of two groups pre-and post-treatment()

表1 治療前后2組患者血清VEGF含量比較()Tab.1 Comparison of the level of VEGF of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對(duì)照組治療后相比，compared with control group post-treatment

組別 例數(shù) 時(shí)間 VEGF(ng/L)對(duì)照組 30治療前 152.84±20.72治療后 92.31±10.45*實(shí)驗(yàn)組 30治療前 153.49±21.43治療后 78.52±10.83*#

2.2 治療前后2組患者血清CRP含量比較 治療后，2組患者的血清CRP含量較治療前有明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者的血清CRP含量明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清CRP含量比較()Tab.2 Comparison of the level of CRP of two groups pre-and post-treatment()

表2 治療前后2組患者血清CRP含量比較()Tab.2 Comparison of the level of CRP of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對(duì)照組治療后相比，compared with control group post-treatment

組別 例數(shù) 時(shí)間 CRP(mg/L)對(duì)照組 30治療前 9.37±1.27治療后 7.62±1.04*實(shí)驗(yàn)組 30治療前 9.42±1.31治療后 6.53±0.68*#

2.3 治療前后2組患者CMT、CNV水平及熒光素滲漏率比較 治療后，2組患者的CMT、CNV水平及熒光素滲漏率較治療前有明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者的CMT、CNV水平及熒光素滲漏率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者CMT、CNV水平及熒光素滲漏率比較Tab.3 Comparison of the level of CMT and CNV and Fluorescein leakage rate of two groups pre-and post-treatment()

表3 治療前后2組患者CMT、CNV水平及熒光素滲漏率比較Tab.3 Comparison of the level of CMT and CNV and Fluorescein leakage rate of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對(duì)照組治療后相比，compared with control group post-treatment

組別 例數(shù) 時(shí)間 CMT(μm)CNV(mm2)熒光素滲漏率(%)對(duì)照組 30治療前 247.26±29.36 9.25±1.37 29(96.67)治療后 196.22±21.53* 6.24±0.64* 8(26.67)*實(shí)驗(yàn)組 30治療前 248.37±29.35 9.74±1.43 29(96.67)治療后 184.21±20.43*# 5.46±0.72*# 2(6.67)*#

2.4 治療前后2組患者的視力及眼壓比較 治療后，2組患者的視力及眼壓較治療前有明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者的視力(logMAR)及IOP水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者的視力及眼壓比較()Tab.4 Comparison of the level of visual acuity and intraocular pressure of two groups pre-and post-treatment()

表4 治療前后2組患者的視力及眼壓比較()Tab.4 Comparison of the level of visual acuity and intraocular pressure of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，與治療前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，與對(duì)照組相比，compared with control group

組別 例數(shù) 時(shí)間 視力(logMAR) IOP(mmHg)對(duì)照組 30 治療前 0.653±0.081 15.67±2.03治療后 0.434±0.061* 14.13±1.74*實(shí)驗(yàn)組 30 治療前 0.657±0.072 15.64±2.21治療后 0.322±0.041*# 12.26±2.05*#

3 討論

AMD是導(dǎo)致老年人群視力損傷的常見疾病，是西方人群致盲的主要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)理至今尚不清楚。隨著人口的老齡化趨勢(shì)，我國(guó)的AMD發(fā)病也快速上升，給患者帶來較大的痛苦[8]。濕性AMD是常見的病理類型，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與年齡、吸煙、飲食、氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)以及血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[9]，在這些危險(xiǎn)因素的影響下，色素上皮層新生血管過度活躍，引起脈絡(luò)膜新生血管化，導(dǎo)致局部發(fā)生滲出、出血以及瘢痕修復(fù)，瘢痕擴(kuò)大引起色素上皮和神經(jīng)上皮脫離，主要表現(xiàn)為Bruch'S膜增厚、RPE色素沉著過度和RPE細(xì)胞損耗等[10]，導(dǎo)致視力減退甚至失明。由此可見，脈絡(luò)膜新生血管形成是本病發(fā)生最主要的病理基礎(chǔ)，抑制新生血管成為治療的重點(diǎn)?？蛋匚髌帐俏覈?guó)研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，VEGF是促進(jìn)血管生成重要細(xì)胞因子，康柏西普可以競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合VEGF受體，抑制VEGF激活和發(fā)揮作用[11]，從而阻止病理性新生血管形成，從根本上防治濕性AMD。但是，康柏西普應(yīng)用于臨床不久，相關(guān)的臨床研究較少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的血清VEGF含量明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，證實(shí)了康柏西普能夠發(fā)揮抑制VEGF分泌合成的作用。VEGF是特異性的細(xì)胞因子，能夠作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、遷徙，在新生血管的形成過程中起到重要的作用。曾有研究報(bào)道，VEGF在AMD患者的視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜新生血管中均有過度表達(dá)[12]，其與血管內(nèi)皮上的受體結(jié)合，促進(jìn)病理性血管形成，新生血管滲漏，使得色素上皮層漿液性或出血性脫離，引起視力障礙。

AMD是一種滲出性疾病，其與炎癥反應(yīng)的關(guān)系也不容忽視。有研究發(fā)現(xiàn)，在黃斑變性組織的病理切片中可見大量的免疫活性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，且病變程度越重，炎性細(xì)胞越多[13]。CRP是炎癥反應(yīng)的重要蛋白，能夠識(shí)別抗原同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，激活吞噬細(xì)胞活性，抑制炎癥反應(yīng)。正常情況下，血清CRP濃度較小，而在受到創(chuàng)傷或刺激時(shí)升高，研究表明，CRP在AMD患者的血清中顯著增加，且與疾病程度相關(guān)[14]，可作為AMD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的血清CRP含量明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，表明康柏西普能夠抑制AMD患者相關(guān)的炎癥反應(yīng)，改善病情。

OCT檢查和FFA檢查是診斷和評(píng)估AMD患者病情最常見的檢查手段。OCT是一種非損傷性的光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)，能夠通過掃描觀察黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度CMT和形態(tài)的變化，判斷CNV病灶的大小;FFA檢查通過注射熒光素對(duì)眼底血管造影，可以觀察評(píng)估CNV的位置、類型和嚴(yán)重程度，熒光素滲漏率反應(yīng)了眼底滲出的情況。本研究結(jié)果顯示，治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的CMT、CNV水平及熒光素滲漏率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，表明康柏西普能夠縮小CNV病灶，減少黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度以及減少滲出，抑制病情發(fā)展。從而使得實(shí)驗(yàn)組患者的視力(logMAR)及IOP水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，患者視力及眼壓均得到改善，致盲風(fēng)險(xiǎn)降低。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)AMD患者血清VEGF、CRP含量、OCT檢查和FFA檢查、眼壓和視力結(jié)果進(jìn)行分析，康柏西普眼用注射液能夠降低年齡相關(guān)性黃斑變性患者外周血VEGF、CRP含量，減少CMT、CNV水平及熒光素滲漏率，降低眼壓，改善視力。在下一步研究中，將進(jìn)行安全性方面研究，為康柏西普更好的應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。

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