艾迪聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液系統(tǒng)評價(jià)

謝 梅，胡正波，徐春紅

（中國人民解放軍第452醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610021）

惡性胸腔積液（MPE）是指由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸腔積液，是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，治療的主要目的在于有效控制胸腔積液，緩解呼吸困難，提高生活質(zhì)量，延長生命。目前，化學(xué)治療（簡稱化療）藥物胸腔內(nèi)灌注是治療惡性胸腔積液的主要方法，可使局部藥物濃度增高，引起臟胸膜和壁胸膜之間的化學(xué)性炎性反應(yīng)，刺激胸膜細(xì)胞產(chǎn)生間皮纖維化，促進(jìn)胸膜粘連，降低其通透性，減少胸腔積液滲出，從而達(dá)到控制胸腔積液的治療目的［1］。近年來，艾迪聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液取得了良好的臨床效果，但未見其療效和安全性的循證研究。本研究中擬采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Meta分析方法，對艾迪聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腔積液的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否隱藏或采用盲法。研究對象：入選標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)細(xì)胞或病理或影像學(xué)確診的惡性胸腔積液；卡氏生活質(zhì)量（KPS）評分不低于30分；治療前心、肝、腎功能基本正常；未同時(shí)采用全身化療、介入或放射治療；由多組病例構(gòu)成的臨床試驗(yàn)只選擇所需的兩組。干預(yù)措施：對照組患者采用化療藥物胸腔內(nèi)注射，治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用艾迪胸腔內(nèi)注射。結(jié)局指標(biāo)：胸腔積液療效遵照Millar標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，完全緩解（CR）為胸腔積液完全消失并至少維持4周以上，部分緩解（PR）為胸腔積液顯著減少（＞50%）并維持4周以上，無變化（NS）為胸腔積液仍持續(xù)或迅速產(chǎn)生或胸腔積液量減少（＜50%），以CR+PR為有效指標(biāo)計(jì)算有效率；生存質(zhì)量根據(jù)KPS評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，改善為KPS評分提高超過10分，下降為KPS評分降低不低于10分，穩(wěn)定為KPS評分變化不超過10分；毒副反應(yīng)，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥急性與亞急性毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)研究；觀察性研究；綜述；研究對象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、EMbase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時(shí)間均從各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2013年12月。中文檢索詞為“艾迪”“惡性胸腔積液”“惡性胸水”“癌性胸水”“癌性胸腔積液”。英文檢索詞為“Aidi”“Malignant pleural effusion”。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

由2名研究員按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并用統(tǒng)一的提取表提取資料，之后對數(shù)據(jù)進(jìn)行核對、整理。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)參考《Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊》，評價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)方法正確與否、分配隱藏實(shí)現(xiàn)與否、盲法實(shí)施與否、數(shù)據(jù)丟失與否及其分析方法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.14軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用 χ2檢驗(yàn)，如不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，Ⅰ2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，反之（P≤0.10，Ⅰ2≥50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對于臨床異質(zhì)性大、不可合并的試驗(yàn)結(jié)果，采用描述性分析。必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性分析和發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究特征

通過檢索、篩選共納入14項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT［2-15］，均為中文文獻(xiàn)，共915例患者，其中治療組469例，對照組446例。11項(xiàng)研究［2-9，11，13-14］報(bào)道組間具有可比性，對兩組基線情況，包括患者的性別、年齡、臨床分期、病種、KPS評分等進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無顯著性。2 項(xiàng)研究［5，9］描述了病例的西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)，1 項(xiàng)研究［5］描述了病例的排除標(biāo)準(zhǔn)。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入研究中，只有 4項(xiàng)研究［5-6，10-11］報(bào)道了隨機(jī)方法 （入院先后順序），其余研究隨機(jī)方法均不清楚；所有研究均未描述分配隱藏盲法、隨訪及目的、結(jié)果的意向處理（ITT）分析、其他偏倚來源、不完整資料偏倚均完整。

2.3 Meta分析結(jié)果

近期療效：14項(xiàng)研究［2-15］報(bào)道了有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.67），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR ＝3.11，95%CI（2.33，4.15），P＜0.01］。

生存質(zhì)量改善情況：11項(xiàng)研究［4-14］報(bào)道了KPS評分改善率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.64），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，治療組生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR ＝3.66，95%CI（2.56，5.24），P＜0.01］。

圖1 近期療效Meta分析森林圖

圖2 患者生存質(zhì)量改善率的Meta分析森林圖

安全性指標(biāo)：對納入研究報(bào)道的主要藥品不良反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果見表2。Meta分析結(jié)果顯示，治療組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、腎功能異常的發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組發(fā)熱、胸痛、肝功能異常的發(fā)生率較對照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 主要不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，艾迪聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的近期療效更佳，并可顯著改善患者的生存質(zhì)量。艾迪注射液是由斑蝥、人參、黃芪、刺五加等提煉而成的中藥復(fù)方注射液，主要成分為人參皂苷、黃芪皂苷、刺五加多糖、去甲斑蝥素，具有清熱解毒、消瘀散結(jié)的功效。艾迪注射液對小鼠S180，H22，EAC實(shí)體瘤有明顯的抑制作用，能增強(qiáng)機(jī)體的非特異性和特異性免疫功能、提高機(jī)體的應(yīng)激能力，通過多種成分聯(lián)合作用實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療。艾迪注射液的藥品說明書提示，偶有患者用藥后出現(xiàn)面紅、蕁麻疹、發(fā)熱等反應(yīng)。12個(gè)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，Meta分析結(jié)果提示，治療組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、腎功能異常的發(fā)生率顯著低于對照組，治療組發(fā)熱、胸痛、肝功能異常的發(fā)生率低于對照組，表明艾迪聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液安全性良好。

綜上所述，艾迪聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液能夠提高患者的近期療效，改善生存質(zhì)量，降低部分毒副作用。但納入的部分文獻(xiàn)未報(bào)道隨機(jī)方法，文獻(xiàn)中均未對分配隱藏或盲法進(jìn)行描述，也未描述是否隨訪和目的、結(jié)果的意向處理分析，文獻(xiàn)質(zhì)量較差，可能存在選擇性偏倚。另外，納入樣本量較小，均會(huì)影響療效判定的真實(shí)性和可靠性。故本研究結(jié)論尚需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)予以證實(shí)。

標(biāo)準(zhǔn)化病人是指受過專業(yè)培訓(xùn)的患者群體，他們能夠表現(xiàn)某種疾病的相應(yīng)臨床癥狀、體征。由于某些學(xué)科的檢查多涉及患者隱私，如婦產(chǎn)科患者，患者多不愿配合醫(yī)生示教操作或?qū)W生練習(xí)操作，而且醫(yī)學(xué)生主要通過反復(fù)操作來學(xué)習(xí)熟悉基本的臨床技能，但在患者身上進(jìn)行過多不成熟的操作容易產(chǎn)生糾紛，因此在給實(shí)際患者操作前使用這種教學(xué)法可以提高臨床技能，減少糾紛。同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)化病人能夠以患者的角度評價(jià)進(jìn)行臨床操作的醫(yī)學(xué)生的溝通能力和人文素養(yǎng)，并從患者角度出發(fā)提出更改建議，為以后進(jìn)入臨床參加工作奠定了基礎(chǔ)。

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