黃芩苷對ox—LDL導(dǎo)致動脈粥樣硬化的干預(yù)作用

摘要：黃芩苷是黃芩的有效成分之一，本文通過對國內(nèi)外有關(guān)黃芩苷對氧化低密度脂蛋白 （ox-LDL）造成的動脈粥樣硬化（AS）相關(guān)的研究文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)結(jié)果表明，黃芩苷對抗脂質(zhì)氧化、ox-LDL介導(dǎo)血管內(nèi)皮凋亡等均具有作用，所以在預(yù)防心腦血管動脈粥樣硬化斑塊形成中存在巨大的潛力。

關(guān)鍵詞：黃芩苷；ox-LDL；動脈粥樣硬化

低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）增高是動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的重要危險因子，而ox-LDL是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。所以藥物對ox-LDL及早干預(yù)，對AS的防治具有重要的意義。

黃芩為唇形科植物黃芩的（Scutellaria baicalensis georgi）的干燥根。始記于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂之：\"黃芩味寒，主清熱燥濕。\"被列為中品，有瀉火解毒，止血安胎之功效，為醫(yī)家常用。黃芩的有效成分主要是黃酮類化合物，現(xiàn)分離出30多種，而黃芩苷是其中之一[1]。近年隨著對黃芩苷研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)黃芩苷對抗脂質(zhì)氧化、ox-LDL介導(dǎo)血管內(nèi)皮凋亡等很好的干預(yù)作用。本文對黃芩苷該方面的研究作一簡要敘述。

1清除自由基及抗脂質(zhì)氧化

有研究表明[2]，ox-LDL具有高度的細(xì)胞毒性，損傷血管內(nèi)細(xì)胞，使eNOS合成減少分泌，NO分泌量減少，進(jìn)而導(dǎo)致血管收縮，血小板和白細(xì)胞在內(nèi)膜損傷處黏附、聚集和激活，平滑肌增生和內(nèi)膜異常增生。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管壁的重要屏障，具有一系列重要的生理功能，參與機(jī)體的血壓調(diào)節(jié)、血液凝集、細(xì)胞之間的信息傳遞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放等，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，其脆性增加，滲透性和黏附性變大，使更多的LDL進(jìn)入內(nèi)膜下沉積，并氧化成ox-LDL從而形成惡性循環(huán)。目前研究表明，黃酮類的自由基清除活性與其所含有的酚羥基數(shù)量和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，黃芩苷的酚羥基數(shù)量較黃芩中其他有效成分多，且A環(huán)中含有鄰二酚結(jié)構(gòu)，因而具有較強(qiáng)的自由基清除活性[3]。黃芩苷的清除羥自由基、烷自由基時與劑量呈正相關(guān)性，在10 nmol/L濃度時能明顯抑制由Fe2+-VitC二咪基丙烷-ADPH或NADPH引起的老鼠大腦皮層線粒體脂質(zhì)過氧化卵磷脂質(zhì)體代謝，高濃度黃芩苷對調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，促血管新生有良好的作用，相同濃度下對培養(yǎng)人體神經(jīng)細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞株中可對抗H2O2引起的損傷[4]。此外，黃芩苷可明顯降低由二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中肝臟線粒體脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量的作用表明，黃芩苷的抗氧化活性與氧自由基的清除能力密切相關(guān)[5]，因此黃芩苷可作為有效的自由基清除劑，用于治療與自由基相關(guān)的疾病，例如ox-LDL導(dǎo)致的動脈粥樣硬化。研究證明，經(jīng)股靜脈注射黃芩苷（20 mg/Kg）能顯著降低缺血再灌注模型大鼠心肌的脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）的含量，升高組織內(nèi)的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，其機(jī)制與抗氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)[6]。

2防護(hù)ox-LDL介導(dǎo)的血管內(nèi)皮凋亡

細(xì)胞凋亡是一個多因素、多分子參與的復(fù)雜過程。目前許多研究證實(shí)[7-8]，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是冠狀動脈粥樣硬化的主要因素，凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞從內(nèi)膜脫落，內(nèi)膜完整性破壞，導(dǎo)致血管通透性增加；此外凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，共同促進(jìn)血液中的單核細(xì)胞移入內(nèi)膜促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生，巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL后造成的脂質(zhì)沉積及巨噬細(xì)胞的泡沫化。凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞增多，超過吞噬細(xì)胞的清除能力，發(fā)生繼發(fā)性炎癥壞死，釋放大量的炎性因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生和泡沫細(xì)胞的形成，加速冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生。已有研究提示黃芩苷的作用可能與Bcl家族P53、fas、fos等凋亡因子有關(guān)[9-10]，與caspase-3信號傳遞途徑有關(guān)。Caspases蛋白酶級聯(lián)切割反應(yīng)在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用，Ox-LDL通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活體內(nèi)信號通路后，最終將通過對基因表達(dá)的改變而影響細(xì)胞增殖、凋亡及或?qū)е缕渌?xì)胞功能障礙，直接接觸循環(huán)中的Ox-LDL。而Caspases-3又處于級聯(lián)反應(yīng)的核心位置，是哺乳動物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶[11]，黃芩苷可明顯抑制氧化損傷條件下內(nèi)皮細(xì)胞Caspases-3的表達(dá)，此作用可能是抗凋亡分子機(jī)制中的一個重要環(huán)節(jié)。此外，黃玲等[12]，報道，TNF-α因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞可引起細(xì)胞凋亡，作用時間較短時（24 h）以早期凋亡升高為主，黃芩苷高劑量對TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有抑制作用，抑制率為38%。

3其他

總所周知，高血壓時動脈血流沖擊血管極易導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，而RAAS系統(tǒng)的激活是造成高血壓的重要原因之一。研究表明[13]，黃芩苷的水解產(chǎn)物黃芩素是12-LO的特異性抑制劑，12-LO又是一種重要的信號分子，能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖，通過機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，參與多種疾病病理過程，血管緊張素是通過LO的效應(yīng)表現(xiàn)為升壓作用，黃芩苷能有效抑制血管緊張素Ⅱ?qū)е碌钠交〖?xì)胞增殖和細(xì)胞蛋白含量的升高，而且在高糖條件下仍然起作用，從而阻止高糖引起的血管內(nèi)腔縮減導(dǎo)致的血壓升高和微血管病變。黃芩苷有一定的減少血管內(nèi)皮損傷，預(yù)防ox-LDL的損傷。因此，黃芩苷對調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，促血管新生有良好的作用。

4結(jié)論

從中醫(yī)微觀辯證的角度來看，動脈粥樣硬化斑塊主要由\"痰濕、瘀、毒\"郁積所致[14]。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血的作用，可以一舉攻破\"痰濕、毒\"之邪。黃芩苷作為黃芩的有效提取成份之一，其清除自由基及抗脂質(zhì)氧化、ox-LDL介導(dǎo)血管內(nèi)皮凋亡等在預(yù)防心腦血管動脈粥樣硬化斑塊形成中存在巨大的潛力。

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編輯/肖慧