腸易激綜合癥的研究現(xiàn)狀

摘要：腸易激綜合征（ IBS） 是一種多種因素引起的、慢性功能性腸道疾病，其臨床特點(diǎn)為慢性反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹部不適及排便習(xí)慣改變。腸易激綜合征的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療的藥物等是研究的熱點(diǎn)，也是難點(diǎn)，對(duì)IBS的發(fā)病機(jī)制以及治療的藥物研究不斷增多，如胃腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟感覺(jué)超敏、感染、腸道菌群失調(diào)、腦-腸軸異常等合并社會(huì)心理、免疫等多重因素組成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)節(jié)IBS的發(fā)生與發(fā)展。治療方面包括胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物、氯離子通道的相關(guān)藥物、抗抑郁藥等，本文通過(guò)閱讀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)腸易激綜合征的病因、發(fā)病機(jī)制以及治療藥物等方面做一綜述。

關(guān)鍵詞：腸易激綜合征；發(fā)病機(jī)制；治療；研究進(jìn)展

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組表現(xiàn)為腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄阅c病，診斷為排他性診斷，治療手段多為經(jīng)驗(yàn)性治療。本文從IBS發(fā)病機(jī)制和治療藥物等方面大量閱讀了相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)歸納了如下。

1 腸易激綜合癥的發(fā)病機(jī)制研究

1.1腸道動(dòng)力紊亂 腹脹、便秘和腹瀉是IBS最常見(jiàn)的臨床癥狀，胃腸道動(dòng)力是研究重點(diǎn)。在20世紀(jì)80年代就有報(bào)道提示IBS患者食管括約肌的張力低于正常，伴有收縮異常，有學(xué)者認(rèn)為IBS患者存在胃排空延遲的現(xiàn)象[1]也有一些學(xué)者認(rèn)為只有伴有消化不良的IBS患者才有胃排空延遲的現(xiàn)象[2] ，還有一些學(xué)者認(rèn)為IBS患者存在小腸運(yùn)動(dòng)異常，如：大多數(shù)研究認(rèn)為腹瀉型IBS患者存在小腸運(yùn)動(dòng)加快[3] ，便秘型IBS患者小腸運(yùn)動(dòng)減慢[4] ，另外有研究顯示腹瀉型IBS患者在消化間期復(fù)合移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)有縮短現(xiàn)象存在[5]，有研究發(fā)現(xiàn)精神因素，特別是一些負(fù)面的因素如焦慮、抑郁、暴躁等都可以引起迷走神經(jīng)興奮性增高[6]，導(dǎo)致IBS患者腸道運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，引起一些胃腸道的腺體分泌增加，導(dǎo)致IBS患者腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的加劇。

1.2內(nèi)臟感覺(jué)超敏 腸易激綜合征患者發(fā)生的病理生理機(jī)制有多種，內(nèi)臟敏感性增高為其中之一。主要包括：①一些功能性胃腸病的患者可以感受一些異常的生理刺激，引起一系列消化道癥狀，這些生理刺激對(duì)正常的人來(lái)說(shuō)是無(wú)法感知的；②對(duì)機(jī)體受到的\"傷害\"反應(yīng)超敏，比如對(duì)疼痛的反應(yīng)，特別是對(duì)一些與慢性疼痛或反復(fù)發(fā)作疼痛有關(guān)的疾病，如慢性腹痛、食管源性胸痛、功能性腹痛綜合征等，都與內(nèi)臟感覺(jué)超常有密切的關(guān)系[7]，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)IBS與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)存在著某些聯(lián)系，如有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的腸道粘膜下淋巴細(xì)胞、CD3、CD4等細(xì)胞數(shù)量明顯增高，同時(shí)，肥大細(xì)胞作為腸道常見(jiàn)的炎癥細(xì)胞明顯增加，肥大細(xì)胞增加導(dǎo)致其釋放的炎癥因子數(shù)量增加，導(dǎo)致腸道神經(jīng)受到異常刺激，在一定程度上參與了IBS患者內(nèi)臟感覺(jué)增敏的形成，有研究發(fā)現(xiàn)，模擬IBS的動(dòng)物腸道的傳入神經(jīng)興奮的高強(qiáng)度信號(hào)[8]，這在一定程度上解釋了IBS 的內(nèi)臟超敏反應(yīng)的特點(diǎn)。

1.3感染和腸道菌群紊亂 有研究顯示，約17 %的FD和7 %～32 %的IBS患者有胃腸道感染史，炎癥消退機(jī)制存在缺陷可能是感染后胃腸性疾病的主要原因。一方面，炎癥的持續(xù)存在不僅可以增加內(nèi)臟敏性，還可能導(dǎo)致患者Cajal間質(zhì)細(xì)胞 （Interstitial cells of Cajal pacemaker cells， ICC） 形態(tài)的改變，以及神經(jīng)肽含量或其免疫反應(yīng)神經(jīng)元數(shù)量的增加等，這些改變與患者癥狀的產(chǎn)生有密切關(guān)系[9]。另一方面，一些IBS患者腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，通過(guò)改變白細(xì)胞介素10 （Interleukin -10，IL-10）與白細(xì)胞介素12（Interleukin-12，IL-12）的比例，導(dǎo)致局部炎性細(xì)胞因子增加，從而引起IBS。 Dunlop等研究發(fā)現(xiàn)，感染后腹瀉的患者患IBS的機(jī)率為13.8%[10]，炎癥的存在容易引起內(nèi)臟的敏感性增強(qiáng)，還可以促進(jìn)神經(jīng)釋放神經(jīng)因子增強(qiáng)，有IBS患者的腸道菌群紊亂的現(xiàn)象的報(bào)道[11]，運(yùn)用腸道益生菌治療IBS取得了明顯好的療效。

1.4社會(huì)心理因素 有研究表明，F(xiàn)GIDs患者中42%～61%伴有心理障礙[12]，相對(duì)于其他器質(zhì)性疾病和正常人群明顯偏高。雖然心理社會(huì)因素不是診斷功能性胃腸病的必須條件，但是它卻影響患者對(duì)疾病的自身感受、心理和情緒等，且對(duì)臨床效果產(chǎn)生一定程度的影響，有研究FGIDs 患者心理社會(huì)因素特征的學(xué)者得出以下3個(gè)結(jié)論[13]：①心理應(yīng)激導(dǎo)致胃腸道癥狀加重；②心理紊亂導(dǎo)致疾病體驗(yàn)和疾病行為的改變 ；③FGIDs有相應(yīng)的心理社會(huì)后果。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者報(bào)道，社會(huì)心理因素雖然不是診斷IBS的必要條件，但是目前比較公認(rèn)的看法是：不良的社會(huì)心理因素可以引起IBS的產(chǎn)生及加重IBS的癥狀，Drossman DA[14，15]等研究表明IBS患者心理障礙的發(fā)病率明顯高于健康人群，研究認(rèn)為，心理因素導(dǎo)致消化系統(tǒng)癥狀加重。

1.5腦-腸軸異常 胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)由中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)共同組成。它們從不同層次把胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合起來(lái)。機(jī)體通過(guò)對(duì)腦-腸軸的調(diào)解，可以起到調(diào)解胃腸道的功能，這種調(diào)解方式稱(chēng)為腦-腸互動(dòng) [16]。這種調(diào)控不僅精細(xì)而且復(fù)雜，但是如果其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，都有可能引起胃腸功能或結(jié)構(gòu)的損害，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。機(jī)體通過(guò)腦-腸軸將胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)，機(jī)體外界的或內(nèi)部的感受到的信息通過(guò)腦-腸軸系統(tǒng)影響著胃腸道的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、分泌、炎癥的產(chǎn)生和進(jìn)展，目前公認(rèn)5-羥色胺是濃度降低可以導(dǎo)致精神抑郁和便秘的產(chǎn)生，而5-羥色胺是腦-腸軸的神經(jīng)遞質(zhì)之一，有報(bào)道顯示，在IBS患者可能存在某種相同的因素導(dǎo)致其中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸道內(nèi)5-羥色胺的有效濃度降低[17]，另外，Jackson JL等[18]人對(duì)伴有抑郁等心理障礙和便秘的IBS患者進(jìn)行5-羥色胺再攝取抑制劑治療，結(jié)果顯著，說(shuō)明5-羥色胺在IBS的癥狀產(chǎn)生中扮演著重要的角色。

1.6腸道屏障異常 腸道屏障由機(jī)械屏障、免疫屏障及腸道生物屏障組成，機(jī)械屏障由腸上皮細(xì)胞及細(xì)胞之間的連接所組成，對(duì)腹瀉型IBS患者口服乳果糖等大分子物質(zhì)，并收集患者的24h尿量，檢測(cè)其排泄率，并用超微電子顯微鏡觀察患者的結(jié)腸及回腸粘膜的上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IBS患者小腸及結(jié)腸粘膜的通透性增高[10]，結(jié)腸及回腸上皮細(xì)胞之間的連接增寬，提示，IBS患者存在機(jī)械屏障異常[19]；腸道正常的菌群組成了腸道的生物屏障，Matto[20，21]等研究發(fā)現(xiàn)IBS患者的大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌減少，但是厭氧菌、大腸埃希菌等增加的現(xiàn)象，用益生菌制劑治療IBS可以明顯改善腸道通透性的異常[22]；胃腸道的免疫屏障由相應(yīng)的淋巴組織及抗體構(gòu)成，國(guó)外一研究發(fā)現(xiàn)，有些IBS患者存在粘膜固有免疫基因表達(dá)異常[23]，腸道粘膜內(nèi)T淋巴細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞明顯增生、活化[24]，這些都提示IBS患者存在免疫屏障異常。

1.7遺傳及環(huán)境因素 臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)IBS患者的家屬患IBS的幾率比沒(méi)有IBS患者的家庭幾率高，Locke的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：在IBS 患者的一級(jí)親屬中， 患IBS危險(xiǎn)度的OR值（2.3）明顯高于患消化不良的OR值（1.8），這項(xiàng)研究提示IBS具有一定的遺傳性，有研究的結(jié)果示：同卵雙生者患功能性胃腸病的幾率高于雙卵雙生者，同卵雙生者共同發(fā)生功能性腸病比率為33.3%，而這個(gè)數(shù)據(jù)在雙卵雙生者中僅為13.3%。Levy RL的大數(shù)據(jù)調(diào)查研究結(jié)果表明，同卵雙生者和雙卵雙生者患IBS的幾率分別為17.2%和8.4%。我們可以看出同卵雙生要比雙卵雙生者患IBS的幾率高。家庭生活環(huán)境因素對(duì)于IBS的產(chǎn)生及發(fā)展來(lái)說(shuō)也是一個(gè)重要的因素，幾個(gè)研究結(jié)果提示父母有IBS病史，對(duì)于子女來(lái)說(shuō)是患IBS的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

1.8 飲食與IBS 食物不耐受與IBS的相關(guān)研究是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，有研究表明約33～66%的IBS是食物不耐受導(dǎo)致的[25～27]，許多醫(yī)學(xué)工作者們懷疑食物不耐受可能與IBS有某種程度的關(guān)系。歐洲[28]的研究已經(jīng)證實(shí)食入特定的食物或食物添加劑后可引起IBS，因?yàn)镮BS患者的癥狀會(huì)因?yàn)轱嬍扯又兀曰颊邥?huì)不會(huì)因?yàn)轱嬍臣又丶膊〉倪M(jìn)程？患者該如何合理飲食才能減輕或治愈IBS？近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，飲食習(xí)慣不良和膳食結(jié)構(gòu)不合理可以加劇IBS患者的臨床癥狀，研究表明約80%的IBS患者對(duì)一種或幾種食物有不耐受反應(yīng)，因此，醫(yī)學(xué)家和營(yíng)養(yǎng)學(xué)家認(rèn)為，合理、健康的飲食結(jié)構(gòu)可有助于減輕IBS患者的腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂癥狀。對(duì)引起IBS患者一系列癥狀的飲食因素進(jìn)行探索，對(duì)IBS患者的飲食進(jìn)行調(diào)整應(yīng)成為診治IBS一個(gè)重要的方面。多年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，一些IBS患者進(jìn)食某些或某種食物后可以誘發(fā)或加重其臨床癥狀，盡管有很多關(guān)于IBS患者飲食指導(dǎo)的文獻(xiàn)，但是對(duì)IBS患者給出飲食建議還是有一定的困難，高蛋白飲食容易導(dǎo)致患者腹瀉，進(jìn)食纖維過(guò)多或過(guò)少可能引起胃腸功能紊亂，流行病學(xué)研究證實(shí)，IBS患者腹部受涼或食用生冷的食物后腹痛和腹部不適的癥狀加重，李延青等[29]發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)受到冷刺激可以導(dǎo)致IBS患者內(nèi)臟感覺(jué)超常，印度研究發(fā)現(xiàn)，刺激性食物可以使IBS患者的內(nèi)臟感覺(jué)閾值下降，從而加劇患者的癥狀，因此，IBS患者應(yīng)該忌食生、冷、辛、辣食物。多數(shù)IBS患者進(jìn)食脂肪食物后腹瀉加重，Sarez[30]等發(fā)現(xiàn)在進(jìn)高脂肪等高熱量食物后，實(shí)驗(yàn)組同時(shí)給予胰酶微膠囊制劑，較給予安慰劑的對(duì)照組消化道癥狀明顯改善 ，因此，我們推測(cè)脂類(lèi)消化吸收不全可能會(huì)導(dǎo)致IBS臨床癥狀的加重，近年來(lái)酒精對(duì)胃腸道的影響引起了醫(yī)學(xué)界的重視，研究表明，酒精中毒可以使腸道通透性增加。

近年來(lái)一些西方變態(tài)反應(yīng)研究的人士主張采用輸回飲食療法（rotarydiet） [31]，即建議患者除去致敏食物后設(shè)計(jì)一組食譜，要求患者在5～7d輪回食用一遍.經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的輪回，可以起到預(yù)防新的食物不耐受，也可使原已致敏的食物，禁食期間因?yàn)轶w內(nèi)的特異性致敏抗體降解消失，以達(dá)消除過(guò)敏的目的。雖然食物過(guò)敏在臨床上表現(xiàn)各不相同，但其共同特征是腸通透性增加，即腸道收到了一定的損害，導(dǎo)致原本無(wú)法吸收的其它大分子物質(zhì)的吸收也增加，從而導(dǎo)致多種食物過(guò)敏的發(fā)生，形成惡性循環(huán)[32]，因此，在治療食物過(guò)敏的同時(shí)還應(yīng)注意保護(hù)胃腸粘膜功能，盡量早發(fā)現(xiàn)腸道屏障功能的損害，并予及時(shí)治療，可能對(duì)減少食物過(guò)敏腸外癥狀以及其它種類(lèi)食物過(guò)敏的發(fā)生有一定幫助。

研究發(fā)現(xiàn)：在IBS患者的血液中檢測(cè)到某些食物IgG抗體濃度會(huì)明顯升高。根據(jù)上述現(xiàn)象W.Atkinson[33]設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)依據(jù)食物特異性IgG抗體來(lái)剔除某種不耐受食物，觀察IBS患者的治療效果 ，發(fā)現(xiàn)IBS患者的癥狀有了顯著的改善，患者的疼痛程度得到了明顯的改善 （P<0.001），疼痛次數(shù)減少（p=0.034），腹脹程度減輕（P<0.001）。但是對(duì)照組效果不明顯。國(guó)外研究顯示，BS患者，根據(jù)食物特異性IgG4指導(dǎo)的限制性飲食，可以明顯改善癥狀，患者的直腸的順應(yīng)性也得到的明顯的改善[34]，我們認(rèn)為根據(jù)食物特異性IgG抗體指導(dǎo)的飲食療法來(lái)治療IBS是有一定意義的，但也有學(xué)者對(duì)此持懷疑的態(tài)度[35]，值得更進(jìn)一步的研究，

1.9其他 國(guó)外有關(guān)于在男女不同性別IBS患者的癥狀表現(xiàn)不同的報(bào)道，男性以腹瀉為主，女性則以便秘為多數(shù)[36]，IBS在女性的發(fā)病率明顯高于男性[37]。有學(xué)者提出，IBS的發(fā)生、發(fā)展是神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)共同作用的結(jié)果，不同的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，

2腸易激綜合征治療的研究進(jìn)展

2.1調(diào)解胃腸道動(dòng)力的藥物 5-羥色胺（5-HT），既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，又是一個(gè)胃腸道系統(tǒng)能分泌的激素。在胃腸道廣泛分布，95%的5-HT分布在腸道，主要存儲(chǔ)于腸嗜鉻細(xì)胞中，一旦釋放，這種信號(hào)分子將作用于5-HT受體。5-羥色胺在啟動(dòng)和維持腸道蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)腸壁分泌功能，調(diào)制腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)信號(hào)中發(fā)揮重要作用[38，39]。5-羥色胺受體抑制劑如阿洛司瓊、替加色羅等，但是前者因?yàn)榭梢詫?dǎo)致嚴(yán)重藥物相關(guān)便秘和缺血性結(jié)腸炎曾經(jīng)被祛除市場(chǎng)，2002年批準(zhǔn)阿洛司瓊在非常嚴(yán)格的處方限制下可以用于治療嚴(yán)重的IBS-D以減輕患者腹痛，后者因容易引起中風(fēng)、增加患心絞痛風(fēng)險(xiǎn)的因素被禁用[40，41]。

2.2氯離子通道增敏劑 幾乎所有的細(xì)胞都有氯離子通道，參與細(xì)胞的多種功能，尤其是腸上皮細(xì)胞頂面的CLC-2通道，它負(fù)責(zé)氯離子運(yùn)輸和液體分泌，增強(qiáng)CLC-2通道的活性可以增加糞便的水分含量，促進(jìn)排便，代表藥物如魯比前列酮，一Ⅲ期臨床研究示魯比前列酮可以大大改善IBS患者的腹痛、腹瀉及便秘等癥狀。

2.3 阿片類(lèi)受體藥物 目前較新的阿片受體配體藥物，包括K-阿片受體激動(dòng)劑和μ-阿片受體拮抗劑，通過(guò)對(duì)其調(diào)制來(lái)影響內(nèi)臟的敏感性，阿西馬多林為K-阿片受體激動(dòng)劑，它可以明顯改善女性IBS患者的腹痛和腹脹；甲基納曲酮和愛(ài)維莫潘是μ-阿片受體拮抗劑，研究表明前者在治療阿片類(lèi)受體藥物引起的便秘有較好的療效[42]，后者可以有效的治療腸道功能紊亂，但是，愛(ài)維莫潘可以引起心血管不良事件和腫瘤發(fā)生，因此，其研發(fā)被停止[43]。

2.4益生菌制劑 IBS患者腸道免疫系統(tǒng)屏障及生物系統(tǒng)屏障存在一定的破壞[20～24]，這為用免疫制劑治療IBS提供了理論基礎(chǔ)，益生菌制劑和抗生素等已經(jīng)廣泛用于臨床來(lái)治療IBS，如益生菌制劑培菲康、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊等治療IBS的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)益生菌制劑改善IBS患者腸道菌群可以明顯改善患者的臨床癥狀[44～46]。

2.5 抗生素 彭頌興，楊偉昂等研究抗生素聯(lián)合益生菌制劑治療IBS患者得出：益生菌劑治療和一般治療均能緩解腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床癥狀，但聯(lián)合治療緩解作用更顯著且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

2.6 其他 抗抑郁藥在治療IBS方面起著重要的作用，如黛力新等抗抑郁藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，此外，還有一些新藥如促皮質(zhì)素釋放激素拮抗劑、速激肽受體拮抗劑以及γ-氨基丁酸類(lèi)似物等正在臨床的研發(fā)中。

3展望

綜上所述，IBS的發(fā)病、發(fā)展示多種因素共同作用的結(jié)果，不是單方面的一個(gè)機(jī)制能解釋清楚的，IBS在社會(huì)-心理-生物模式的綜合作用下，由多個(gè)機(jī)體的系統(tǒng)：如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等組成的復(fù)雜系統(tǒng)共同參與調(diào)節(jié)，如果某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題可能就會(huì)引起IBS的發(fā)生，而不同系統(tǒng)環(huán)節(jié)管理不同的癥狀，因此，不同的系統(tǒng)出了問(wèn)題，就會(huì)產(chǎn)生不同的臨床癥狀，根據(jù)目前對(duì)于IBS發(fā)病機(jī)制的研究成果我們不難得出，IBS發(fā)病是多因素作用的產(chǎn)物，但是，我們?nèi)匀挥欣碛上嘈?，在不久的將?lái)，隨醫(yī)學(xué)研究水平的提高，人們對(duì)于疾病的研究和認(rèn)識(shí)會(huì)更深一步，那么，對(duì)于IBS的病因、發(fā)病機(jī)制等的認(rèn)識(shí)也會(huì)越來(lái)越全面。

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