基底細(xì)胞樣乳腺癌的研究進(jìn)展

摘要：乳腺癌的分子亞型基底細(xì)胞樣乳腺癌，其治療預(yù)后較其他亞型差，現(xiàn)在尚沒有有效的治療方案，該乳腺腫瘤具有獨(dú)特的形態(tài)特征和免疫表型。本文就基底細(xì)胞樣乳腺癌近年的研究展開綜述，分析其形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)特征及治療，對基底細(xì)胞樣乳腺癌的診斷和靶向治療進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；基底細(xì)胞樣；文獻(xiàn)綜述

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，每年至少有40萬女性死于該病[1]。它是一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，無論在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為還是治療反應(yīng)上都存在著極大的差異。傳統(tǒng)的乳腺癌分類以形態(tài)學(xué)改變?yōu)榛A(chǔ)的，加之以腫瘤細(xì)胞激素受體表達(dá)情況和人表皮生長因子-2受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)行診斷、治療以及預(yù)后判斷。從2000年起國際上出現(xiàn)了一種新的、準(zhǔn)確的、基于基因表達(dá)譜（gene expressive profile， GEP）進(jìn)行的乳腺癌分類方法[2]。本文就乳腺癌分子分類中的一種--基底細(xì)胞樣乳腺癌（basal-like breast carcinoma BLBC）的研究進(jìn)展作一綜述。

1 BLBC的提出

2000年P(guān)erou等[2]在傳統(tǒng)乳腺癌分類的基礎(chǔ)上，運(yùn)用基因芯片技術(shù)對65例乳腺癌樣本進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)不同的乳腺癌類型，其基因表達(dá)不同。在此基礎(chǔ)上將乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)和預(yù)后進(jìn)行分類。2003年Sorlie等[3]擴(kuò)大樣本含量，對115例乳腺癌樣本的多組基因數(shù)據(jù)進(jìn)行基因檢測，最終將乳腺癌分為：管腔A型（Luminal A[雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+），HER-2（-），ki-67增值指數(shù)：<14%]），管腔B型（Luminal B）[HER-2（-）型：ER或PR（+），HER-2（-），ki-67增值指數(shù)：>14%、HER-2（+）型：ER或PR（+），HER-2（+）]，HER-2過表達(dá)型[ER（-）、PR（-）且HER-2（+）]，基底細(xì)胞樣型（basal-like）[ER（-）、PR（-），HER-2（-），基底細(xì)胞角蛋白（CK）5/6（+）]和正常乳腺樣（normal breast-like）型[ER（-）、PR（-），HER-2（-），CK5/6（-）] 。同時指出上述五種亞型在生物學(xué)特性上是完全獨(dú)立的，而BLBC由于其特殊的基因表達(dá)，其預(yù)后較一般浸潤性乳腺癌更差，經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至腦或肺，多為非特殊類型浸潤性乳腺癌，具有重要的臨床病理意義。

2 BLBC的組織形態(tài)學(xué)

BLBC的組織形態(tài)學(xué)特征：①腫瘤細(xì)胞組織學(xué)Ⅲ級，胞質(zhì)少呈合體狀，胞核胞質(zhì)比例高，核仁明顯，核分裂象活躍。②細(xì)胞排列呈實性巢狀、片狀、團(tuán)塊狀及粗大帶狀結(jié)構(gòu)伴有片狀地圖樣壞死，腫塊中央可出現(xiàn)無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的纖維瘢痕，有學(xué)者稱之為中央壞死性乳腺癌[4]。③無腺管的富于細(xì)胞的實性結(jié)構(gòu)，周圍有較少的纖維結(jié)締組織間隔；大多數(shù)表現(xiàn)為推進(jìn)式生長方式，周圍有大量淋巴細(xì)胞浸潤。④可見化生成分。

Felicia等[5]研究髓樣癌時發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)學(xué)上，髓樣癌與BLBC有很多形似之處，如推擠式的腫塊邊緣、與周圍組織分界明顯、腫瘤細(xì)胞呈合體，可見巨核及奇異核，組織學(xué)分級多為Ⅲ級 、大量的淋巴細(xì)胞浸潤（大多數(shù)為多核）、梭形細(xì)胞與鱗狀上皮分化等；基因表達(dá)譜及免疫組化標(biāo)記也顯示多數(shù)髓樣癌或伴髓樣特征的浸潤性導(dǎo)管癌也具有基底細(xì)胞樣表型。因此，很多學(xué)者認(rèn)為髓樣癌是BLBC一部分，是BLBC的一種特殊亞型。Daniel Wetterskog等[6]研究腺樣囊腺癌時發(fā)現(xiàn)，腺樣囊腺癌的組織學(xué)特征大體為腫瘤細(xì)胞大部分呈篩孔狀排列，形成大小不等的腺樣和囊性腔隙，少部分呈小管狀、條索狀和實體巢狀排列，呈浸潤性生長；腫瘤細(xì)胞主要由基底樣細(xì)胞構(gòu)成，胞質(zhì)少，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核仁清楚，可見散在的小管。另見形成腺管狀結(jié)構(gòu)的腺上皮和肌上皮細(xì)胞，前者大小較一致，胞質(zhì)淡，嗜伊紅色，核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁及核膜清楚。由此推斷出了腺樣囊腺癌可能是BLBC的一種亞型。

3 BLBC的免疫表型

GEP是診斷BLBC的金標(biāo)準(zhǔn)。可目前由于經(jīng)濟(jì)及技術(shù)要求高等原因在臨床上推廣困難。故有學(xué)者研究用基因表達(dá)的相應(yīng)蛋白即免疫組織化學(xué)染色的方法標(biāo)記，以代替GEP診斷BLBC。

Nielsen等[7]對21例已經(jīng)被GEP確定為BLBC的組織進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，通過分析發(fā)現(xiàn)將ER、PR、HER2陰性與CK5/6和/或表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性結(jié)合能夠準(zhǔn)確診斷BLBC，其特異性為100%，敏感性為76%；后又經(jīng)過基因表達(dá)譜和免疫組化標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，BLBC的發(fā)病率占所有浸潤性乳腺癌發(fā)病率的15%～25%。目前，臨床大多采用免疫組化方法來定義BLBC，通常以ER、PR、HER2陰性，CK5/6和/或EGFR陽性為標(biāo)準(zhǔn)。很多人認(rèn)為CK5/6可以作為BLBC最有效的標(biāo)志物，但未得到所有人的認(rèn)同。有研究稱，基底細(xì)胞角蛋白（CK5/6、CK14、CK17）等以及EGFR在BLBC中的表達(dá)與其發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有密切的關(guān)系。

為了進(jìn)一步研究BLBC，近年來很所學(xué)者應(yīng)用多種標(biāo)記物CD44、CD24、重組人膜聯(lián)蛋白 1（Recombinant Human Annexin 1 AnxA1）、P-鈣黏附蛋白（P-cadherin）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box C 1，F(xiàn)OXC1）、乳腺癌易感基因（BRCA1、BRCA2）、胃蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（CIP2A）對形態(tài)學(xué)類似的BLBC進(jìn)行鑒別分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)BLBC會表達(dá)其中一種或幾種標(biāo)志物[8～14]。

4 分子生物學(xué)

先前有研究顯示，miR-221/222在基底細(xì)胞樣亞型和其他亞型的乳腺癌中的表達(dá)不同，miR在基底細(xì)胞樣亞型中特有，在上皮組織中的基因表達(dá)降低，而在間葉組織中的基因表達(dá)增高，一定程度的促使上皮間葉組織的轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transitions，EMT）。進(jìn)來研究表示，miR-221/222對BLBC的侵襲性有促進(jìn)作用。FOSL1直接刺激miR-221/222的轉(zhuǎn)錄。miR-221/222不屬于任一內(nèi)含子，其可能有自己轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，通過下調(diào)作用于trichorhinophalangeal 1 （TRPS1）的3'UTR抑制基因表達(dá)。TRPS1直接抑制鋅指E盒結(jié)合同源盒蛋白 2（zinc finger E-boxbinding homeobox protein 2，ZEB2）的表達(dá)導(dǎo)致E-鈣粘附蛋白（E-cadherin）的大量流失和波形蛋白（vimentin）的增多，進(jìn)而使ZEB2增多來調(diào)控EMT[15]。EMT通常被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移能力的關(guān)鍵因素之一。所以，BLBC有容易發(fā)生骨、肺和腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為。

Henne Holstege等人[16]提出BLBC患者與乳腺腫瘤的BRCA1基因突變攜帶者相似，都出現(xiàn)了基因組中小部分的TP53突變，由此得出BRCA1基因突變?nèi)橄倌[瘤攜帶者與BLBC患者在基因組情況下相似；同時提出該相似之處能夠增加烷基化劑和PARP抑制劑對腫瘤識別的敏感性。由此得出，有BRCA1基因突變者乳腺腫瘤組織中的GEP與BLBC患者相似。F.Klemm等[17]研究提出WNT信號中的β-鏈蛋白（β-catenin）與BLBC的侵襲性和腦轉(zhuǎn)移有關(guān)，β-catenin在BLBC中的表達(dá)比在其他亞型中表達(dá)的更頻繁，故推測出該受體可能成為BLBC對靶向藥物更具有吸引力的靶點(diǎn)。各種研究表明了BLBC是相較于其他亞型一種預(yù)后更差的浸潤性乳腺癌。Marjo de Graauw等人[18]研究發(fā)現(xiàn)AnxA1在BLBC中的表達(dá)較小管亞型始終較高，AnxA1 siRNA降低了轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad2的磷酸化以及Smad4的核易位，表明AnxA1能夠調(diào)控TGF-β信號，異位的AnxA1能夠促使BLBC細(xì)胞從間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)變；AnxA1 通過以上機(jī)制促進(jìn)基底樣乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移形成

5 治療

手術(shù)、放療、化療依然是目前腫瘤治療的主要手段。通常認(rèn)為BLBC由于其免疫表達(dá)ER、PR、和HER-2均陰性故對一般的化療藥物、內(nèi)分泌治療的效果均不佳，更缺乏有效的靶向治療，患者的預(yù)后較其他亞型差。目前除了手術(shù)和全身系統(tǒng)性化療外，尚無有效治療BLBC的內(nèi)分泌和靶向治療化學(xué)藥物。一些針對BLBC的免疫表型、基因表達(dá)和DNA修復(fù)通路缺陷的藥物如抗EGFR的藥物、達(dá)沙替尼、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）抑制劑等，目前正在臨床研究過程中[21～23]。特別是抗EGFR的藥物Yotsumoto F等[22]的研究顯示肝素結(jié)合的EGFR（HB-EGF），其特異性抑制劑CRM197對BLBC的腫瘤細(xì)胞凋亡作用明顯，能夠抑制腫瘤生長。CRM197作為靶向治療藥物將為BLBC患者帶來福音。而抗FOXC1藥物和抗P-cadherin藥物也受到臨床學(xué)者的高度關(guān)注[9，11]。

6 結(jié)論

BLBC是通過GEP而鑒定分型的一種乳腺癌亞型。此亞型具有不同于其他亞型的組織形態(tài)學(xué)特征、免疫組化表達(dá)、分子生物學(xué)行為，目前仍然以常規(guī)化療為主，較其他亞型有更差的預(yù)后。故對BLBC靶向藥物的研究迫在眉睫，根據(jù)其獨(dú)特的分子表達(dá)，期待有新的藥物能給患者帶來更佳的預(yù)后。

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