基質(zhì)金屬蛋白酶9用于小兒川崎病冠狀動(dòng)脈損傷早期診斷的研究

摘要： 川崎病是一種病因不清全身自限性血管炎性病變，近年來逐漸成為我國小兒獲得性心臟病的主要因素之一。川崎病引發(fā)的冠狀動(dòng)脈損傷導(dǎo)致患兒預(yù)后較差，川崎病的早期診斷及治療已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)學(xué)者的重要研究課題。本文對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶9用于小兒川崎病冠狀動(dòng)脈損傷早期診斷研究現(xiàn)狀進(jìn)行回顧性分析，探析其在冠脈損傷早期診斷中的臨床意義。

關(guān)鍵詞：冠狀動(dòng)脈損傷；川崎??；金屬蛋白酶9

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，病理基礎(chǔ)為非特異性全身血管炎，臨床常見于嬰幼兒急性發(fā)疹、發(fā)熱性疾病[1]。發(fā)展中國家小兒獲得性心臟病的主要因素為川崎病，其最大危害是損傷冠狀動(dòng)脈，如未能有效、及時(shí)治療，會(huì)引發(fā)小兒冠狀動(dòng)脈病變，嚴(yán)重影響患兒生命健康[2]。小兒冠狀動(dòng)脈病變的早期確診及干預(yù)性治療，可顯著提高患兒預(yù)后。

1川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后

1.1川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 持續(xù)發(fā)熱超過5d，合并以下五項(xiàng)臨床特征中的四項(xiàng)，排除其他疾病，可確診為川崎病[3]：①急性期非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大；②四肢末端改變：急性期指趾或掌跖端潮紅；恢復(fù)期從指尖部始膜狀脫皮；③多形性紅斑；④病變部位多發(fā)生于口腔、口唇部位，口腔黏膜彌散性充血、楊梅舌、口唇潮紅皸裂；⑤兩側(cè)球結(jié)膜非化膿性充血。排除其他疾病，在冠狀動(dòng)脈造影或超聲中顯示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤亦可確診。

1.2川崎病的預(yù)后 多數(shù)小兒川崎病預(yù)后較佳，部分患兒會(huì)累及冠狀動(dòng)脈，引發(fā)冠脈病變及心肌缺血，需長期治療。約0.35%冠脈病變患兒會(huì)發(fā)展為巨大冠狀動(dòng)脈瘤，極易引發(fā)管腔阻塞狹窄、冠狀動(dòng)脈血栓，造成心肌梗死甚至死亡。門莉等[4]研究指出，冠狀動(dòng)脈狹窄的高危風(fēng)險(xiǎn)因素之一為冠狀動(dòng)脈瘤直徑超過5mm，冠狀動(dòng)脈瘤進(jìn)展為管腔狹窄可達(dá)16.0%左右，導(dǎo)致心肌缺血癥狀。楊麗霞等[5]研究調(diào)查顯示，小兒巨大冠狀動(dòng)脈瘤（冠狀動(dòng)脈最大內(nèi)徑超過8mm）引發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄甚至完全閉塞達(dá)到74%，1/5患者需予以冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療，且左心室射血分?jǐn)?shù)較低患者需注意發(fā)生室性心動(dòng)過速。

1.3常規(guī)檢查方法的局限性 臨床對(duì)于川崎病的確診需按照川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床特征，排除其他疾病的可能方可確診，但其時(shí)效性較差。實(shí)驗(yàn)室檢查主要根據(jù)全身炎性指標(biāo)進(jìn)行輔助診斷，如紅細(xì)胞沉降率顯著增高、C反應(yīng)蛋白顯著升高、血小板進(jìn)行性升高、輕度貧血、急性期中性粒細(xì)胞及外周血白細(xì)胞增多等；影像學(xué)檢查主要依據(jù)超聲心動(dòng)圖對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的確診，目前臨床主要在川崎病亞急性期及急性期進(jìn)行超聲心動(dòng)檢查的頻率為1次/w，但有研究報(bào)道，川崎病發(fā)病第3d，患兒可能發(fā)生冠狀動(dòng)脈一過性擴(kuò)張，超聲心動(dòng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的一過性擴(kuò)張檢查時(shí)效性較差，且因其分辨率、清晰度較低，對(duì)川崎病早期輕度病變具有一定局限性。目前，國內(nèi)尚無權(quán)威性川崎病診斷指標(biāo)。

2早期冠狀動(dòng)脈損傷診斷應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶9的研究

2.1基質(zhì)金屬蛋白酶家族概況 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鋅、鈣離子依賴性內(nèi)源蛋白水解酶類，參與細(xì)胞外講解過程，與血管性疾病的研究密切相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶9又名解膠酶B、可對(duì)明膠、V型、IV型膠原進(jìn)行講解，參與了血管壁細(xì)胞損傷、退化及重塑過程，且與腹主動(dòng)脈瘤、心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病變的病理過程密切相關(guān)。近年來，越來越多的研究認(rèn)為，外周血中基質(zhì)金屬蛋白酶9在川崎病合并冠狀動(dòng)脈損傷中水平顯著增高[6]。

2.2基質(zhì)金屬蛋白酶9應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈病變的研究情況 吳瑕等[7]研究死于急性期川崎病冠狀動(dòng)脈瘤患者，其冠狀動(dòng)脈彈性纖維層片狀斷裂，組織結(jié)構(gòu)完整性被破壞，同時(shí)合并血管平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等大量炎性細(xì)胞浸潤增殖，進(jìn)行免疫組化后顯示，損傷的冠狀動(dòng)脈全層及浸潤的炎性細(xì)胞內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶9為陽性，而對(duì)于無冠狀動(dòng)脈病變組為陰性。

任麗等[8]的實(shí)驗(yàn)研究顯示，急性期川崎病冠脈損傷時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的MMPs組織抑制因子1及基質(zhì)金屬蛋白酶9水平增高，引發(fā)細(xì)胞外重塑；基質(zhì)金屬蛋白酶9為主要的重塑血管因子，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的干擾素γ、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β調(diào)節(jié)其濃度水平，干擾素γ可抑制其水平，而腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)。

彭茜等[9]研究證實(shí)，急性期川崎病患兒的血清C反應(yīng)蛋白水平及基質(zhì)金屬蛋白酶水平顯著高于體檢健康對(duì)照組，而川崎病恢復(fù)期患兒的血清C反應(yīng)蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶水平低于急性期川崎病患兒，而高于體檢健康對(duì)照組，說明川崎病患兒的血清C反應(yīng)蛋白水平及基質(zhì)金屬蛋白酶水平隨著病情的加重而逐漸升高。

3結(jié)論

心臟血管系統(tǒng)侵犯，常是造成川崎病患者死亡的主要原因。在急性期可能引起心肌炎、心包膜炎，導(dǎo)致心臟衰竭或心律不整[10]。發(fā)病1～3w（平均10d） ，15～20%的川崎病患者則可能產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈瘤。冠狀動(dòng)脈瘤超過50%會(huì)在1～2年內(nèi)消失，特別是常見的直徑小于8mm的中小型冠狀動(dòng)脈瘤；對(duì)于直徑超過8mm巨大冠狀動(dòng)脈瘤，容易形成血栓造成急性心肌梗塞或冠狀動(dòng)脈瘤破裂，兩者皆可能引起猝死。川崎病患兒血清中基質(zhì)蛋白酶9可能是病情進(jìn)展的重要病理因素之一，對(duì)川崎病患兒冠狀動(dòng)脈早期損傷的診斷具有重要的臨床意義，其具體機(jī)制尚在研究中。

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編輯/孫杰