環(huán)磷酰胺沖擊療法治療難治性腎病綜合征的臨床療效

[摘要] 目的 探討環(huán)磷酰胺沖擊療法治療難治性腎病綜合征的臨床療效。 方法 回顧性分析難治性腎病綜合征患者58例的臨床資料，其中27例采用環(huán)磷酰胺沖擊療法聯(lián)合激素治療為觀察組，31例患者單純給予激素治療為對照組；比較兩組患者的臨床療效。 結(jié)果 觀察組完全緩解率為66.7%，顯著高于對照組（P<0.05）；觀察組總的緩解率為96.3%，顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺沖擊療法治療難治性腎病能夠顯著提高緩解率。

[關(guān)鍵詞] 環(huán)磷酰胺；沖擊療法；激素；難治性腎病綜合征

[中圖分類號] R692.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）20-0080-03

Clinical efficacy of cyclophosphamide pulse therapy for refractory nephrotic syndrome

BAI Jing'en WEI Yunbiao LI Hong

Department of Nephrology， Lvliang City People's Hospital in Shanxi Province， Lvliang 033000， China

[Abstract] Objective To discuss clinical efficacy of cyclophosphamide pulse therapy for refractory nephrotic syndrome. Methods The clinical data of 58 cases with refractory nephrotic syndrome were respectively analyzed. 27 cases of observation group were treated by cyclophosphamide pulse therapy， and 31 cases of control group were treated by hormone therapy alone. Clinical efficacy of two groups was compared. Results Remission rate of observation was 66.7%， which was higher than control group（P<0.05）； The overall incidence of adverse reactions of observation group was lower than control group， but showed no significant difference（P>0.05）. Conclusion Remission rate is improved with cyclophosphamide pulse therapy for refractory nephrotic syndrome.

[Key words] Cyclophosphamide； Pulse therapy； Hormone； Refractory nephrotic syndrome

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）可由多種病因引起，以腎小球基膜通透性增加和表現(xiàn)為大量蛋白尿低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥的一組臨床癥候群。激素是治療腎病綜合征的常用藥物，但是對于難治性腎病單純使用激素治療，效果欠佳。環(huán)磷酰胺是烷化劑類抗腫瘤藥，除了抗腫瘤外，還具有很強的免疫抑制作用，臨床上也用于腎病綜合征以及免疫性疾病的治療[1，2]。我院采用環(huán)磷酰胺沖擊療法聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征，取得了較好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年3月在我院治療的難治性腎病綜合征58例的臨床資料進行回顧性分析。所有納入研究的患者均符合難治性腎病綜合征的診斷，臨床資料完整。27例患者采用環(huán)磷酰胺沖擊療法聯(lián)合激素治療為觀察組，其中男19例，女8例，年齡31～58歲；31例患者采用激素治療為對照組，其中男22例，女9例，年齡30～55歲。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)治療，包括潑尼松（西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準字H6023180）、潘生?。ㄌ旖蛄ι扑幑煞萦邢薰?，國藥準字H12020225）、雷公藤多苷（遠大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字Z42021212）等治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺（齊魯制藥海南有限公司，國藥準字H20093077）沖擊療法治療。環(huán)磷酰胺10 mg/kg加入200 mL的生理鹽水中，2 h內(nèi)靜脈滴注完，同時20 mL/kg水化，10 c/a，持續(xù)滴注2 d。

1.3 臨床療效判斷[3]

完全緩解：24 h尿蛋白<200 mg，尿蛋白定性檢測為陰性，生化指標正常，水腫完全消失；部分緩解：尿蛋白定性檢測為（+）～（++），生化指標基本正常；無效：臨床癥狀、尿蛋白、生化指標均沒有好轉(zhuǎn)。緩解=完全緩解+部分緩解。比較治療期間患者不良反應(yīng)情況，包括胃腸道不適、呼吸道感染等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗及Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組緩解率為66.7%，顯著高于對照組（P<0.05）；觀察組總的緩解率為96.3%，顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組共有5例患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)，給予對癥治療緩解，4例出現(xiàn)呼吸道感染，給予抗感染治療治愈。觀察組胃腸道反應(yīng)及呼吸道感染發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較

注：采用Fisher精確概率法檢驗

3 討論

腎病綜合征為由各種原因?qū)е碌哪I臟損傷而造成的腎小球濾過大量的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生低蛋白血癥、高脂血癥、水腫，具備上述癥狀者稱為腎病綜合征。NS分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性三大類，原發(fā)性NS屬于原發(fā)性腎小球疾病，多種病理類型構(gòu)成。繼發(fā)性主要見于細菌、病毒、原蟲感染和藥物（金汞制劑、非甾體類、利福平、海洛因、青霉胺、巰甲丙脯酸、造影劑）和毒素或者過敏（蜜蜂刺傷、蛇毒傷、花粉、疫苗注射、破傷風(fēng)、百日咳等）、免疫性疾病（SLE、系統(tǒng)性血管炎、過敏性紫癜、潰瘍性結(jié)腸炎、干燥綜合征）、腫瘤（肺、消化道、泌尿道、婦科實體腫瘤，血液病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、良性丙種球蛋白血癥）、代謝性與遺傳性疾?。ㄌ悄虿　⒓谞钕俟δ艿拖?、淀粉樣變、先天性腎病綜合征、遺傳性腎炎、家族性腎病綜合征）。NS最基本的特征是大量蛋白尿、低蛋白血癥、（高度）水腫和高脂血癥，即所謂的“三高一低”及其他代謝紊亂為特征的一組臨床癥候群。大量蛋白尿的發(fā)生機制是腎小管基底膜電荷屏障與分子屏障損傷，腎小管重吸收超負荷，急速促進腎小球濾過增加蛋白，蛋白尿?qū)δI小管損傷，腎小管分泌蛋白、T-H蛋白、IgA球蛋白。臨床主要表現(xiàn)為尿泡沫增加，尿常規(guī)蛋白尿定性+++～++++，尿蛋白定量（3～12）g/24 h。水腫的機制主要是組織間液增加，低膠體滲透壓，ARS系統(tǒng)活性增加，腎小球濾過率下降，遠端對鈉的重吸收增加，腎內(nèi)濾鈉因子下降，管腔內(nèi)壓升高，蛋白管型出現(xiàn)，毛細血管腔內(nèi)外差改變。水腫主要表現(xiàn)為輕度眼瞼或者雙下肢水腫，晨間明顯，全身水腫，漿膜腔積液，少數(shù)患者可無水腫。低蛋白血癥的機制主要是尿中蛋白丟失增加，肝臟合成不能代償，強的松分解蛋白，胃腸道水腫導(dǎo)致吸收下降，腎小管分解尿中蛋白，使用利尿劑。低蛋白血癥主要表現(xiàn)為凹性水腫，血白蛋白低于30 g/L，IgG下降，容易導(dǎo)致感染，轉(zhuǎn)鐵蛋白下降導(dǎo)致貧血，皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白下降，抗凝血酶Ⅲ下降，血Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子與纖維蛋白質(zhì)增加，產(chǎn)生凝血，形成血栓。高脂血癥的機制主要是低蛋白血癥、肝臟合成脂肪酶增加，促使脂肪代謝，甘油三酯、膽固醇合成增加，LDL在產(chǎn)生氧化過程中可直接促進系膜細胞腎小管上皮細胞的增生，促進炎癥反應(yīng)，NO產(chǎn)生減少，促進腎臟損傷進展，腎動脈粥樣硬化。

抑制免疫以及炎癥反應(yīng)是主要的治療方法。糖皮質(zhì)激素（下面簡稱激素）用于腎臟疾病，主要是其抗炎作用。它能減輕急性炎癥時的滲出，穩(wěn)定溶酶體膜，減少纖維蛋白的沉著，降低毛細血管通透性而減少尿蛋白漏出；此外，尚可抑制慢性炎癥中的增生反應(yīng)，降低成纖維細胞活性，減輕組織修復(fù)所致的纖維化。糖皮質(zhì)激素對疾病的療效反應(yīng)在很大程度上取決于其病理類型，微小病變的療效最為迅速和肯定。使用原則和方案一般是[4，5]：①起始足量：常用藥物為潑尼松，口服8周，必要時可延長至12周；②緩慢減藥；足量治療后每2～3周減原用量的10%，當減至20 mg/d左右時癥狀易反復(fù)，應(yīng)更加緩慢減量；③長期維持：最后以最小有效劑量再維持數(shù)月至半年。激素可采取全日量頓服或在維持用藥期間兩日量隔日一次頓服，以減輕激素的副作用。水腫嚴重、有肝功能損害或潑尼松療效不佳時，可更換為潑尼松龍口服或靜脈滴注。“激素敏感型”患者大多用藥8～12周內(nèi)NS緩解，“激素依賴型患者在激素減藥到一定程度即復(fù)發(fā)，“激素抵抗型”患者激素治療無效[6，7]。長期應(yīng)用激素的患者可出現(xiàn)感染、藥物性糖尿病、骨質(zhì)疏松等副作用，少數(shù)病例還可能發(fā)生股骨頭無菌性缺血性壞死，需加強監(jiān)測，及時處理[8-10]。

環(huán)磷酰胺為最常用的烷化劑類抗腫瘤藥，進入體內(nèi)后，在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺（或稱磷酰胺氮芥），而對腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒作用，此外本品還具有顯著免疫抑制作用[11，12]。對于激素治療效果欠佳的腎病綜合征，可使用細胞毒藥物治療。曾海江等[13]聯(lián)合甲潑尼龍以及環(huán)磷酰胺沖擊治療兒童難治性腎病綜合征，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的患者有效率86.2%，單純激素治療的患者55.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），并且聯(lián)合組患者發(fā)生白細胞減少、血壓升高、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單純激素治療組（P<0.05），作者認為聯(lián)合甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺沖擊療法治療兒童難治性腎病綜合征與常規(guī)治療比較，能夠顯著提高患者的臨床療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。耿海云等[14]采用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯治療兒童頻復(fù)發(fā)特發(fā)性腎病綜合征，結(jié)果顯示患者平均激素用量顯著下降，平均復(fù)發(fā)頻率顯著下降。劉沫軒[15]評價潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征合并腎功能不全的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的患者治療后24 h尿蛋白顯著低于單純激素治療的患者，而不良反應(yīng)顯著低于單純激素治療的患者（P<0.05）。以上研究結(jié)果與本次研究結(jié)果相似。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺沖擊治療，其總的緩解率達到96.3%，而常規(guī)治療患者緩解率只有71.0%，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺沖擊療法能夠顯著提高患者的緩解率。觀察組的消化道不良反應(yīng)、呼吸道感染以及總的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組?？紤]原因可能是使用環(huán)磷酰胺沖擊療法后，患者的緩解率提高，從而降低了激素的使用劑量，甚至縮短了治療時間，因此，與激素相關(guān)的不良反應(yīng)也相對減少。本次研究兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異，這與以上研究結(jié)果不盡相符，考慮原因可能是納入研究的對象少等因素有關(guān)，也可能與患者個體因素有關(guān)。

綜上所述，對于難治性腎病綜合征，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺沖擊療法，能夠顯著提高緩解率，降低不良反應(yīng)。值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 武小強. 激素加環(huán)磷酰胺聯(lián)合鹽酸貝那普利治療膜性腎病療效觀察[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2014，43（11）：1315-1318.

[2] 王軍，祖比亞，龐恩橋，等. 環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的臨床療效[J]. 中國臨床研究，2011，27（2）：103-105.

[3] 黎磊石，劉志紅. 中國腎臟病學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2008，1328-1338.

[4] 沈定. 不同潑尼松減量方法對兒童腎病綜合征療效和復(fù)發(fā)率的影響[J]. 浙江醫(yī)學(xué)，2014，36（11）：993-994.

[5] 鐘偉恩，葉紅，李石紅，等. 長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的腎病綜合征患兒胰島素抵抗的影響因素及干預(yù)[J]. 山東醫(yī)藥，2014，54（13）：49-50.

[6] 常淑平，王勇，王韞芳. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征49例[J]. 中國藥業(yè)，2014，23（1）：73-74.

[7] 孫靜，汪梅姣，溫成平，等. 雷公藤多苷與環(huán)磷酰胺對照治療腎病綜合征的Meta分析[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013， 31（4）：846-849.

[8] 鄧聲京. 低分子肝素鈣與纈沙坦聯(lián)合治療難治性腎病綜合征[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（1）：18-19.

[9] 陳江林. 探討不同治療方案在難治性腎病綜合征治療中的效果[J]. 當代醫(yī)學(xué)，2015，22（1）：33-34.

[10] 郭皓. 低分子肝素聯(lián)合激素、環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征的療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（5）：53-54.

[11] 問明，馬振峰，張卓奇，等. 環(huán)磷酰胺對腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)作用的研究[J]. 河北醫(yī)藥，2014，36（13）：1942-1945.

[12] 李學(xué)燕，于海鳳. 長春新堿、環(huán)磷酰胺與甲基潑尼松龍三聯(lián)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程，2014，22（7）：22.

[13] 曾海江，李靜，黃郁渡. 甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療兒童難治性腎病綜合征的臨床效果觀察[J]. 中國當代醫(yī)藥，2014，21（21）：82-83.

[14] 耿海云，曹力，陳朝英. 環(huán)磷酰胺與嗎替麥考酚酯治療兒童頻復(fù)發(fā)腎病綜合征的療效比較[J]. 中華全科醫(yī)師雜志，2014，13（8）：682-684.

[15] 劉沫軒. 潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征并腎功能不全41例療效及安全性評價[J]. 中國藥業(yè)，2014，23（17）：20-21.

（收稿日期：2015-01-05）