正交試驗(yàn)優(yōu)化腸溶軟膠囊囊皮的處方

摘 要：目的：制備質(zhì)量穩(wěn)定優(yōu)良的腸溶軟膠囊皮。方法：本文以明膠與Eudargit?L100的比例、丙三醇、PVP-K30、TEC為影響因素，采用四因素三水平正交試驗(yàn)法優(yōu)化腸溶軟膠囊處方。結(jié)果：根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果及驗(yàn)證試驗(yàn)確定囊皮處方為：明膠/Eudargit?L100 （50/50）、丙三醇（50%）、 TEC （5%） 、PVP （20%）。結(jié)論：該方法制備的腸溶軟膠囊囊皮制備簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定可控，具有良好的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：正交設(shè)計(jì) 丙烯酸樹脂 腸溶軟膠囊；囊皮；

中圖分類號(hào)：R943 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2015）10（b）-0000-00

腸溶軟膠囊囊皮性質(zhì)一般包括：囊皮的腸溶特性、表面外觀性狀、囊皮的柔韌性和彈性等。這幾個(gè)性質(zhì)是能否采用Eudargit?L100和明膠共混法成功制備腸溶軟膠囊囊皮的最終衡量指標(biāo)。其中囊皮的腸溶特性是評(píng)價(jià)腸溶軟膠囊囊皮處方優(yōu)劣最主要的指標(biāo)，它包括兩個(gè)方面：胃不溶性和腸溶性。以囊皮的溶脹度、形變度、溶脹后的外觀性狀為綜合指標(biāo)，考察囊皮的胃不溶性；以囊皮在腸液中的崩解時(shí)間為指標(biāo)考察囊皮的腸溶性。對(duì)于腸溶軟膠囊囊皮來說，具有在胃酸中無溶脹、形變程度小，表面完整沒有破損，在腸液中溶解速度快、外觀光滑、柔韌性好是腸溶軟膠囊囊皮處方和制備工藝成功的標(biāo)志。

基于上述原因，采用綜合指標(biāo)比單一指標(biāo)更能準(zhǔn)確科學(xué)客觀的說明處方的優(yōu)越性。考察發(fā)現(xiàn)影響腸溶軟膠囊囊皮性質(zhì)最主要的影響因素是明膠與Eudargit?L100的比例、丙三醇的用量、PVP-K30的用量、TEC的用量。因此選擇四因素三水平正交表，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化Eudargit?L100與明膠共混法制備腸溶軟膠囊囊皮處方。依照各個(gè)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的重要程度設(shè)定綜合評(píng)分方法中各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

綜合得分（100分）=胃不溶性（50分） +腸溶性（20分）+成形性（30分）

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1試液的配制方法

參照2010版中國藥典配置0.1mol/L 鹽酸、人工胃液、人工腸液。

1.2 囊皮的制備方法

按表3-2處方配料、用純化水配制濃度為30% Eudargit?L100，按比例（EL：氨水=5：2）加入氨水，水浴70°加熱溶解至澄清的低粘度液體。稱取處方量的明膠，加25g甘油潤濕，與Eudargit?L100水分散體混合，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?0℃恒溫振蕩水浴鍋中溶解，至氣泡完全消失，即得腸溶性膠液。取長(zhǎng)度適宜的玻璃棒，在兩頭用膠帶在兩頭纏上若干圈使其厚度在1mm左右，將化好的膠液倒在預(yù)熱到溶膠溫度的玻璃板上，用玻璃棒鋪好控制囊皮的厚度在1mm左右即可，再將它放置25～30℃（空調(diào)控制）、濕度在30%～50%的房間中，自然干燥成型，直到囊皮的水分在10%左右，將囊皮剪切成邊長(zhǎng)為2cm×2cm正方形囊皮，密封保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 溶脹度、形變度和溶脹后外觀性狀測(cè)定方法

溶脹度的測(cè)定方法：將邊長(zhǎng)為2cm×2cm正方形囊片稱其初始重量為W0 ，放入在振蕩水浴鍋中水浴加熱到37℃±0.5℃的1000ml0.1mol/L鹽酸溶液中，在10min、20min、30min、60min、90min、120min取出用濾紙吸去其表面水分，稱其重量計(jì)為Wn（n=1、2、3、4、5、6），計(jì)算囊皮的溶脹度DS=（Wn-Wo）/Wo×100%，再以時(shí)間t為橫坐標(biāo)、溶脹度為縱坐標(biāo)繪制溶脹速率圖。其中Wo為初始腸溶性囊皮的重量，Wn為腸溶性囊皮在0.1mol/L鹽酸溶液中t時(shí)刻溶脹后的重量。

形變度的測(cè)定方法：將在0.1mol/L鹽酸溶液中溶脹120min的囊皮取出用濾紙吸去其表面水分，用尺子測(cè)其邊長(zhǎng)計(jì)為Dn 形變度（D）=（Dn-Do）/Do×100%，其中Do為初始腸溶軟膠囊囊皮的邊長(zhǎng)，Dn為腸溶軟膠皮在0.1mol/L鹽酸溶液中溶脹2h后的邊長(zhǎng)。

溶脹后外觀性狀采用目測(cè)觀察法：觀察溶脹后的囊皮外表是否光滑、有無粘連性、有無脫層、有無破損、有無變形等。

1.4 崩解時(shí)間的測(cè)定方法

參照《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄X的崩解時(shí)限檢查法和相關(guān)文獻(xiàn)。將2cm×2cm正方形囊皮先在人工胃液中檢查2小時(shí)，囊皮均不得有裂縫、溶解、脫層現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板，再按上述方法，在人工腸液中進(jìn)行檢查，1小時(shí)內(nèi)應(yīng)全部崩解。

1.5 成型性能的考察方法

采用目測(cè)直觀分析比較法，觀察腸溶膠液的流動(dòng)性、均勻度、囊皮表面性狀、透明度、將囊皮與明膠軟膠囊皮比較柔韌性。

2 綜合指標(biāo)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2.1胃不溶性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（50分）

（1）溶脹度（30分）

以囊皮在0.1mol/L鹽酸中溶脹2h后的溶脹度為指標(biāo)，衡量囊皮的溶脹情況。

表2-1 溶脹度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

溶脹度（%）0～100100～200200～300300～400﹥400

得分（10）3020～3010～200～100

（2） 形變度（10分）

形變度以正方形囊皮溶脹后的邊長(zhǎng)變化率為指標(biāo)來衡量囊皮形變程度。

表2-2 形變度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

形變程度（%）0～10%10%～20%20%～30%30%～40%40～50%﹥50%

得分（10）1086420～2

（3）溶脹后外觀性狀（10分）

好（7～10分）：外表光滑、無粘連性、無脫層、無破損、不變形。

一般（4～6分）：外表有點(diǎn)皺縮、破損較小、無脫層、有粘連性、變形。

差（1～3分）：外表皺縮明顯、變形嚴(yán)重、破損嚴(yán)重、粘連性較大、有脫層。

2.2 腸溶性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（25分）

以膠皮的崩解時(shí)間為指標(biāo)，囊皮先在人工胃液中崩解2h無破損，如果破損記為0分，再在腸液中崩解1h，時(shí)間越短說明效果越好、崩解時(shí)間超過1h，則為0分（25分）

腸溶性得分=25-（崩解時(shí)間÷60）×25 崩解時(shí)間范圍（0～60min）

2.3 成形性能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（25分）

好（20～25分）：膠液流動(dòng)性好、表面平整光滑、透明、膠皮的柔韌性好、彈性一般。

一般（20～10分）：膠液流動(dòng)性一般、表面平整光滑、半透明、膠皮的柔韌性一般、彈性一般。

差（0～10分）：膠液流動(dòng)性差、外表粗糙不光滑、色澤不均、透明度差、柔韌性差、硬而脆或是太柔軟。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表

表3-1 正交因素水平設(shè)計(jì)表

FactorLevel 1Level 2Level 3

1明膠/Eudargit?L100（A）50/5045/5555/45

2 丙三醇（B）30%40%50%

3 TEC（C）5%10%15%

4 PVP（D）10%15%20%

注：其中%是指占明膠和Eudargit?L100混合物總質(zhì)量的百分比

表3-2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

NO1（A）2（B）3（C）4（D）胃不溶性腸溶性成型性綜合得分

1111125181558

2122244141573

3133347152587

4212336161062

5223122191556

6231230182573

7313217181550

8321337151567

9332112192052

I1

218170198166

II2

191196187196

III3

169212193216

I

72.6756.6766.0055.33

II

63.6765.3362.3365.33

III

56.3370.6764.3372.00

R16.3314.003.6716.67

4 討論

4.1 各因素對(duì)綜合指標(biāo)的影響

由方差分析可得：因素A和D的用量對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的質(zhì)量有顯著的影響，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因素B（丙三醇的比例）和因素C（檸檬酸三乙酯的比例）對(duì)腸溶軟膠囊囊皮質(zhì)量有顯著的影響，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

4.2 各因素對(duì)腸溶軟膠囊囊皮胃不溶性指標(biāo)的影響

結(jié)果表明各因素對(duì)指標(biāo)的影響大小的次序：D>A>B>C。最優(yōu)水平組合為A1B2C1D3。由方差分析可得：因素A和D的用量對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的胃不溶性有顯著的影響，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因素B（丙三醇的比例）和因素C（檸檬酸三乙酯的比例）對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的胃不溶性沒有顯著的影響，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

4.3 各因素對(duì)腸溶軟膠囊囊皮腸溶性指標(biāo)的影響

各因素對(duì)指標(biāo)的影響大小的次序：D>A>B>C。最優(yōu)水平組合為A2B1C3D1。

由方差分析可得、因素A、B、C、D的用量對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的腸溶性都不具有顯著的影響，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

4.4 各因素對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的成型性指標(biāo)的影響

各因素對(duì)指標(biāo)的影響大小的次序：B>C>A>D。最優(yōu)水平組合為A1B3C1D2

由方差分析表表3-40可得：因素A、C和D的用量對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的成型性有顯著的影響，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因素B（丙三醇的比例）和對(duì)腸溶軟膠囊囊皮的成型有顯著的影響，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

4.5 討論

由正交表可得綜合評(píng)分最優(yōu)水平組合為：A1B3C3D3，而由直觀分析可知：A因素的三個(gè)水平中，綜合來看明膠/Eudargit?L100（50/50）A1最好。B因素三個(gè)水平中，B3丙三醇（50%）的胃不溶性及成型性都是最好的。C三個(gè)水平對(duì)結(jié)果影響不是很明顯，C2的胃不溶性比較好，而其成型性較C1差。C1成型性較好但胃不溶性不如C2，綜合考慮胃不溶性是影響腸溶軟膠囊囊皮研制成功與否的關(guān)鍵因素，以及從生產(chǎn)的角度，檸檬酸三乙酯（TEC）價(jià)格比較貴，選擇選擇C1（5%）比較好，能滿足胃不溶性同時(shí)增加成型性能。PVP-K30（D）三個(gè)水平對(duì)囊皮的胃不溶性具有顯著性影響，但是對(duì)腸溶性、成型性影響沒有顯著差異，所以優(yōu)選胃不溶性效果最好的PVP-k30（20%）。

所以，經(jīng)過調(diào)整后的最佳水平組合為A1（50/50）B3（50%）C1（5%）D3（20%）。此組合理論上能可以得到具有胃不溶性、在腸液中溶解速度快、表面光滑、成型性能好的腸溶性軟膠囊囊皮。

5 正交驗(yàn)證試驗(yàn)

按正交實(shí)驗(yàn)篩選出來的最佳處方制備三批樣品。即稱取Eudargit?L100 20g純化水配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%混懸液，按比例（EL：氨水=5：2）加入氨水8ml，水浴70°加熱溶解至澄清的低粘度液體，加入增塑劑5%檸檬酸三乙酯。稱取處方量的明膠20g，加明膠和EL10總用量的50%丙三醇潤濕、20%PVP-K30攪拌均勻，與Eudargit?L100溶液混合攪拌均勻，在70℃恒溫振蕩水浴鍋中溶解直到氣泡完全消失，即得腸溶性膠液。按上述方法制備囊皮，與正交試驗(yàn)相同條件下進(jìn)行檢測(cè)。正交驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果（見表5-1）

表5-1 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

批次123平均值

RSD%

溶脹度（%）105.5107.23109.34107.35671.79%

形變度（%）5%5%5%5%0

溶脹后表觀光滑完整光滑完整光滑完整//

崩解時(shí)間139min143min144min142min1.86%

成型性表面光滑透明、囊皮柔韌性好//

結(jié)果表明：按正交實(shí)驗(yàn)篩選出來的最佳處方能達(dá)到預(yù)期的理想效果，能成功的制備腸溶軟膠囊囊皮。

本試驗(yàn)通過正交試驗(yàn)法，確立了腸溶軟膠囊囊皮的處方，該處方工藝簡(jiǎn)單，所得囊皮質(zhì)量穩(wěn)定可控。

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