孤獨的“孤兒藥”

今年49歲的陳善仁（化名）是一名國企職工，20年前，他發(fā)現(xiàn)自己看東西出現(xiàn)重影，因為未影響生活，起先并未在意。

不過，隨著病情的發(fā)展，陳善仁開始明白，自己可能已經(jīng)遺傳了父親的“脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥”。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥是一種罕見病，在國外文獻(xiàn)中的發(fā)病率在十萬分之六左右。因為中國缺乏相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查，中日醫(yī)院運動障礙與神經(jīng)遺傳病研究中心負(fù)責(zé)人顧衛(wèi)紅估算，中國這種病的患者數(shù)量可能在10萬左右。

一旦發(fā)病，患者會出現(xiàn)說話言語不清、走路不穩(wěn)、行動不便、視物成雙等癥狀，一些樂觀的患者，形象地稱自己為“企鵝家族”。

2011年的時候，陳善仁已經(jīng)被確診，并接受了一些運動、康復(fù)治療，效果并不明顯。后來他從一位醫(yī)生的博客上看到了希望：一種在日本上市的處方藥“他替瑞林”可以部分緩解自己的癥狀。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥與運動神經(jīng)退行性改變有關(guān)。他替瑞林能促進(jìn)甲狀腺激素釋放，盡管不能根治疾病，但是可以興奮運動皮層，提高患者的運動控制能力。

不過，盡管他替瑞林在日本上市已經(jīng)有15年之久，卻未進(jìn)入中國市場。2013年，陳善仁找到一位在日留學(xué)生，代購了一部分藥品，他清楚記得，第一次買了數(shù)盒他替瑞林，總共花費了12萬元。

陳善仁每天需服用兩片他替瑞林，折合下來，需要數(shù)百元，令他難以承受。經(jīng)病友介紹，陳善仁找到上海的一家代購商，可以更便宜的價格購得藥物，即使這樣，每個月的費用也要五六千元。

到了2015年，日本大阪的鳳凰醫(yī)院推出國際在線醫(yī)療服務(wù)，通過視頻診斷了陳善仁的疾病。雖然診療費用高達(dá)9000元，但是因為可以直接從日本的醫(yī)療機(jī)構(gòu)買藥，藥費得以進(jìn)一步下降。如今，陳善仁病情還算控制得不錯，依然能夠堅持工作。

陳善仁的遭遇只是中國罕見病患者群體的一個縮影。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系副主任黃昱計算，中國的罕見病患者有可能超過1億人，“幾乎每個人都可能攜帶著一種或幾種致病基因，沒有哪個人是完美的”，罕見病藥物通常被稱為“孤兒藥”。

這一龐大患者群體，卻往往陷入“無藥可用”或“用不起藥”的困境，企業(yè)研發(fā)成本高，市場規(guī)模小，現(xiàn)行醫(yī)保系統(tǒng)尚未覆蓋等原因，致使中國孤兒藥市場無法發(fā)展。

無藥可用的煩惱

在中國的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥患者中，有不少人與陳善仁一樣，需要通過海外代購他替瑞林來緩解病情。

不僅是他替瑞林這樣的新藥無法在中國購買，另一些可以治療罕見病的老藥也存在類似的情況，一部分先天性高胰島素血癥（CHI）患者的救命藥就屬于后者。

CHI大多出現(xiàn)在新生兒身上，出生數(shù)天內(nèi)就會表現(xiàn)出嚴(yán)重而持續(xù)性的低血糖癥。

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授楊艷玲解釋，人的大腦在出生時并未發(fā)育完全，持續(xù)低血糖可能影響大腦發(fā)育，患兒發(fā)病時會出現(xiàn)抽搐等癥狀，如果不及時治療，CHI有可能會導(dǎo)致患者智力低下、癱瘓，甚至死亡。

一些研究文獻(xiàn)指出，部分CHI患兒如果及時服用二氮嗪，病情能夠得到很好的控制。而且，與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥不同，患兒只需服用二氮嗪到6歲，待大腦發(fā)育完全，就可以停止服藥，在實際案例中，很多患兒甚至在3歲就可以停藥。

二氮嗪曾經(jīng)作為降壓藥在國內(nèi)普遍使用，如今已在市場上消失。目前，國內(nèi)只有一家企業(yè)持有二氮嗪原料藥批準(zhǔn)文號，卻早已停產(chǎn)。

一些患兒家長只能四處尋藥，并各自從香港、美國、印度、歐洲代購藥品。海外代購的二氮嗪，水劑大約在2000元左右一瓶，一個月大概要服用一瓶；如果是膠囊劑，每盒的價格是800多元，能夠用兩三個月。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥和先天性高胰島素血癥都屬于罕見病。

罕見病之所以“罕見”，是因為發(fā)病率極低。世界衛(wèi)生組織對罕見病的定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰-1‰。2014年冰桶挑戰(zhàn)的“漸凍人癥”（肌萎縮側(cè)索硬化癥）是近年最引人注意的罕見病。除此之外，還有血友病、地中海貧血、白化病、戈謝病、結(jié)節(jié)性硬化癥、軟骨發(fā)育不全癥等。

以前，很多像陳善仁一樣的罕見病患者的遭遇并不為人所知，但借助互聯(lián)網(wǎng)的力量，不少患者得以“抱團(tuán)取暖”。

住在北京的陳曉冬也是一位脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥患者，五六年前發(fā)病，一直非常積極參與各種病友的QQ群、微信群的運作。據(jù)他估算，通過社交媒體聯(lián)系起來的病友，現(xiàn)在應(yīng)該有2000多人。

各種罕見病患者都慢慢形成自己的患者組織，罕見病診療也越來越集中到大三甲醫(yī)院和教學(xué)醫(yī)院，缺醫(yī)少藥的尷尬凸顯出來。

僅在內(nèi)分泌領(lǐng)域，常見的就有二氮嗪、羥鈷胺、氟氫可的松片（Fludrocortisone Acetate）、人絨毛膜促性腺激素、胰高血糖素、十一酸睪酮、促腎上腺皮質(zhì)激素等藥品短缺，而且還有一些連醫(yī)生都會暫時遺忘的用量極少的品種。

有代購渠道的商家在各種社交媒體上發(fā)布罕見病藥品代購信息；一些患者還會不定時在微博發(fā)出求助的信息，希望找到自己想要的藥品。

因為無藥可用，醫(yī)生可能會私下指點患者去找代購渠道。由于海外代購渠道來的藥品并不完全合法，一些患者的買藥過程像“地下黨接頭”。

面對這樣的尷尬，楊艷玲認(rèn)為，海外代購的藥品交易渠道應(yīng)該透明化，比如允許合格的藥店和企業(yè)替罕見病患者代購藥品。

企業(yè)不愿生產(chǎn)？

“很多認(rèn)識的企業(yè)老總對于罕見病慈善比較感興趣，可是我們一旦談到投入罕見病研發(fā)和生產(chǎn)，他們都會謹(jǐn)慎起來?！敝貞c萊美藥業(yè)董事王英告訴《財經(jīng)》記者。

在王英看來，因為罕見病的發(fā)病率低、病人少，市場規(guī)模自然非常小，企業(yè)難免會望而卻步。

拿二氮嗪來說，它的傳統(tǒng)用途是用于治療高血壓，同時伴有引發(fā)高血糖癥的副作用。

上世紀(jì)六七十年代，隨著β受體阻滯劑和鈣拮抗劑等降壓藥品的出現(xiàn)，二氮嗪的使用越來越少。

但對于一些特定疾病來說，二氮嗪的副作用卻正是它的價值所在。早在上世紀(jì)50年代，醫(yī)生就開始利用二氮嗪來治療一些可能導(dǎo)致低血糖的疾病，CHI就屬于這一類疾病。

雙鶴藥業(yè)早年間生產(chǎn)的二氮嗪注射液的說明書就提到，該藥適用于“惡性高血壓、高血壓危象”，以及“幼兒特發(fā)性低血糖癥及胰島素細(xì)胞瘤引起的嚴(yán)重低血糖”。所謂“幼兒特發(fā)性低血糖癥”其實就是CHI。

不過在中國，二氮嗪卻逐漸退出了市場，原因有兩個：用于降壓治療越來越少，僅用于治療CHI無法支撐起生產(chǎn)線；二氮嗪注射液價格實在是太低，企業(yè)生產(chǎn)無利可圖。

雙鶴藥業(yè)相關(guān)人士表示，自己雖然持有二氮嗪原料藥的批準(zhǔn)文號，實際上因無市場銷量支撐而沒有生產(chǎn)。

看到患者愿意花高價從海外代購，國內(nèi)有企業(yè)曾有過重啟二氮嗪生產(chǎn)的念頭，一度還希望雙鶴能夠轉(zhuǎn)讓批準(zhǔn)文號，最后還是放棄了。原因在于，因為雙鶴藥業(yè)的二氮嗪注射液的批準(zhǔn)文號已經(jīng)被注銷，即使國內(nèi)有過生產(chǎn)經(jīng)驗，如需恢復(fù)生產(chǎn)，仍需要重新辦理批準(zhǔn)文號，申請程序與新藥無異，耗時漫長，成本不菲。

目前，國內(nèi)有意仿制他替瑞林的企業(yè)正在操作中，也遭遇到王英所說的尷尬：臨床試驗和審批周期太長，大樣本臨床試驗有難度，這在無形中增加了企業(yè)投入。

孤兒藥國際藍(lán)海

與中國困境相反，國外的孤兒藥市場卻是一片藍(lán)海。

上世紀(jì)80年代，由于罕見病患者成為不可忽視的特殊群體，美國政府于1983年由里根總統(tǒng)簽署了《孤兒藥法案》，以促進(jìn)孤兒藥的研發(fā)和商業(yè)化。日本和歐盟也分別在1993年和2000年出臺了相應(yīng)的孤兒藥法案。到目前為止，全球共有40多個國家和地區(qū)通過了孤兒藥相關(guān)法案。

根據(jù)美國《孤兒藥法案》的規(guī)定，孤兒藥享有七年市場獨占期，研發(fā)費用享受50%的稅收抵免優(yōu)惠和來自政府的研發(fā)資助。除此之外，孤兒藥還能進(jìn)入快速審批通道，大大縮短了審批時間。之后修訂版的法案還對《處方藥用戶費用法案》里所涉及的用戶費用進(jìn)行了豁免。

通過一系列的制度設(shè)計，激發(fā)了各大藥企對于孤兒藥的熱情，近年來，孤兒藥更是成為國際藥企們的寵兒。

2014年底，美國獲批的孤兒藥達(dá)到373個，覆蓋了468個適應(yīng)癥。盡管如此，仍有超過93%的罕見病缺乏針對性的藥物。

面對廣闊的藍(lán)海，藥企紛紛布局。2010年前后，多家跨國藥企宣布成立專門的孤兒藥部門。2011年初，歐洲制藥巨頭賽諾菲以200億美元的高價兼并了有“孤兒藥之王”之稱的健贊公司，這使賽諾菲快速挺進(jìn)孤兒藥市場。其他一些制藥巨頭，如諾華、諾和諾德和禮來也都先后推出了自己的孤兒藥產(chǎn)品。

根據(jù)測算，2014年到2020年之間，孤兒藥市場將以每年10.5%的速度高速增長，而非孤兒藥市場成長速度預(yù)計僅為4.3%。

就EvaluatePharma提供的預(yù)測數(shù)據(jù)來看，到2020年，全球孤兒藥的銷售額將達(dá)到1760億美元，占所有處方藥銷售額的19.1%。2014年，這個數(shù)值僅為970億美元和14.3%。預(yù)計到2020年，銷售額居前十位的孤兒藥約占所有孤兒藥銷售額的25%，屆時，百時美施貴寶有望以111億美元的孤兒藥銷售額取代諾華成為新一代的“孤兒藥之王”。

國際藥企搶占孤兒藥市場，看中的正是這一市場的豐厚利益。

在美國，孤兒藥在臨床三期試驗中所需病人平均為538個，而非孤兒藥所需要的病人數(shù)量為1491個。因為需要參與的病人數(shù)少，孤兒藥臨床三期的平均成本是9700萬美元。如果算上50%的稅收抵免，成本則降至4800萬美元，相較非孤兒藥的1.43億美元的平均成本，僅為后者的三分之一。孤兒藥除了有資金成本的優(yōu)勢之外，還有時間成本優(yōu)勢。FDA對孤兒藥的平均審批時間為10.2個月，而對非孤兒藥的平均審批時間為13個月。

就目前進(jìn)入臨床試驗階段的孤兒藥而言，其總投資成本為58億美元，預(yù)期投資收益凈現(xiàn)值為860億美元，預(yù)期投資收益率達(dá)到了14.9倍。相比之下，非孤兒藥7.9倍的投資收益率就顯得相形見絀了。

這樣看來，有著較低成本和較高收益的孤兒藥成為各大公司哄搶的香餑餑，也就一點都不奇怪了。

最大的難題——支付

除去調(diào)動藥企的積極性，孤兒藥發(fā)展另一個關(guān)鍵在于支付系統(tǒng)的支持。罕見病發(fā)展中心主任黃如方表示：“在國內(nèi)討論孤兒藥，要涉及的方面很多，保險支付體系是重要的一環(huán)?！?/p>

中國藥科大學(xué)醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)研究所丁錦希教授曾指出，截至2012年在中國國內(nèi)上市的孤兒藥僅有130種，為美國的三分之一，進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的僅有57種，其中更只有10種可以全額報銷。

在美國，孤兒藥的支付有十分健全的保險體系。除了有社會醫(yī)療保險（Medicare）和社會醫(yī)療救助（Medicaid）這樣的公共醫(yī)保之外，還有商業(yè)保險提供必要的保險支付。美國將絕大部分孤兒藥都納入醫(yī)保，其聯(lián)邦醫(yī)療保險批準(zhǔn)的保健計劃，在患者需要支付的費用超過4350美元時，就可以承擔(dān)95%的藥品支出（極個別藥除外），極大緩解了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

而在中國現(xiàn)有的醫(yī)保體系之下，大規(guī)模擴(kuò)大醫(yī)保對于罕見病的支付并不現(xiàn)實。一位國家衛(wèi)生計生委官員告訴《財經(jīng)》記者，目前恐怕只能讓大病醫(yī)保和醫(yī)療救助體系在政策范圍內(nèi)適當(dāng)補償罕見病患者。

如果要將孤兒藥更多地納入醫(yī)保體系，擴(kuò)大醫(yī)保范圍勢必加重中國的財政負(fù)擔(dān)。2013年，財政部表示，中國的醫(yī)療衛(wèi)生支出已占財政支出的12.5%。

盡管在這樣背景下，中國各地方政府也在進(jìn)行一些探索。其中以“青島模式”最為引人關(guān)注。

“青島模式”實際為一種多方支付模式，通過藥企、政府、罕見病家庭、社會慈善等多方承擔(dān)籌資，來解決孤兒藥用不起的難題。政府成立專項資金，承擔(dān)大部分費用，藥企降低市場進(jìn)入價格，患者家庭也出一小部分，如果還有困難，可以通過社會組織捐贈、慈善的方式來解決。

距離美國推出《孤兒藥法案》已經(jīng)過去了32年。美國推出《孤兒藥法案》時，人均GDP為3萬美元左右。2014年，中國人均GDP為7485美元。若以此來比較的話，中國距離推出完整版《孤兒藥法案》，擴(kuò)大支付范疇，應(yīng)還有一段路要走。

中國能做什么？

2015年“兩會”期間，全國人大代表孫兆奇再次提出罕見病的議案，這已經(jīng)是他連續(xù)十年提出罕見病防治的議案。2014年以來，“冰桶挑戰(zhàn)”更是讓全社會開始關(guān)注罕見病。在常見病藥品短缺和診療支付都還未很好解決的當(dāng)下，如何應(yīng)對罕見病，是一個并不輕松的話題。

雖然罕見病大規(guī)模支付短期內(nèi)難以實現(xiàn)，中國版的《孤兒藥法案》亦暫沒有出臺的跡象，但是并不意味著中國無所作為。

一些行業(yè)人士認(rèn)為，類似他替瑞林和二氮嗪這類藥品，如果企業(yè)確實有意進(jìn)行藥品仿制申請和進(jìn)口申請，藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)適度給予激勵。比如，藥監(jiān)部門應(yīng)該適當(dāng)加快速度，讓一部分患者先用上藥品。比如，中國的法律法規(guī)過去對孤兒藥的注冊，已經(jīng)設(shè)置了一些綠色通道，只是并未起到實際的效果。

2009年1月，當(dāng)時國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，指明“治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥”可以實行特殊審批。

不過，丁錦希曾經(jīng)指出，在藥品審批中，特殊藥品審批時間幾乎與普通藥品審批完全相同，實際上并沒有發(fā)揮作用。

此外，截至目前，中國還沒有對罕見病的系統(tǒng)界定，更沒有中國的罕見病目錄，進(jìn)而對罕見病藥品也缺乏認(rèn)定。在美國和歐洲，罕見病并不完全是依靠所謂發(fā)病率來定義的，而是由罕見病認(rèn)定委員會的專家討論來定義的。

截至目前，中國沒有完備的罕見病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，往往只能醫(yī)療專家在臨床上進(jìn)行評估，從而進(jìn)一步區(qū)分常見病和罕見病。因此，黃昱一直在呼吁，“盡快成立罕見病認(rèn)定委員會”，形成中國的罕見病目錄。

另外，因為罕見病患者人數(shù)有限，商業(yè)保險公司并不愿意發(fā)展罕見病診療支付險種。不過，商業(yè)保險在罕見病管理上拓展依然有一些空間。王英提到，一些商業(yè)保險企業(yè)正在開發(fā)產(chǎn)前檢測保險。

以唐氏綜合癥為例，盡管產(chǎn)前檢測能夠篩查出大部分?jǐn)y帶疾病風(fēng)險的胎兒，仍然有5%唐氏綜合癥攜帶者會漏篩，已有商業(yè)保險公司開始幫助這一類家庭對沖這一風(fēng)險。