肺炎疫苗斷檔

因為得了肺炎，廣東省深圳市南山區(qū)居民朱易（化名）才想起來帶六個月大的兒子去打肺炎疫苗。

原計劃等孩子1歲以后再注射肺炎疫苗，沒想到還是晚了一步。朱易追悔莫及，兒子肺炎康復后一個月，立即四處打聽肺炎疫苗，可當時，深圳市公立醫(yī)院針對2歲以下兒童的7價肺炎結合疫苗已售罄。

“我在小區(qū)附近方圓幾十公里的大醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院都打聽了一遍，都說7價疫苗沒有貨了?！敝煲讓Ψ窝仔挠杏嗉?，不敢大意，只好聯(lián)系在香港的朋友幫忙掛號、安排行程帶兒子去注射肺炎疫苗。

2015年10月中旬，朱易的兒子在香港完成了3針肺炎疫苗注射，“花了2700港元，每次交通費是100港元，算起來跟國內(nèi)疫苗價格差不多”。

在一些媽媽圈社交網(wǎng)站上，帶孩子到香港注射肺炎疫苗成為熱議話題。原因是，今年4月，作為中國唯一針對2歲以下嬰幼兒的肺炎結合疫苗——“沛兒”的供應商，輝瑞中國宣布暫停該疫苗在中國的業(yè)務：不再繼續(xù)供貨，撤掉原有200多名員工的營銷部門。半年多以來，全國各地相繼出現(xiàn)該疫苗斷檔的狀況。

“沛兒”斷檔，新的替代品尚在臨床試驗階段，上市時間難以預測，而同規(guī)格的國產(chǎn)疫苗與“沛兒”的替代品相比更是遙遙無期。數(shù)千萬2歲以下中國兒童失去了本來擁有的選擇最佳免疫注射計劃的機會，而這種情況或許將持續(xù)數(shù)年。

疫苗“絕版”

與朱易同城的施秩蘭帶孩子去香港之前，先通過微博和網(wǎng)頁搜索到目標醫(yī)院的電話，做過咨詢之后進行了預約。第一次帶孩子到境外注射疫苗的施秩蘭還是不放心，又在微博上與網(wǎng)名為“疫苗與科學”的專家進行了詳細咨詢。6月中旬，施秩蘭帶孩子赴香港醫(yī)院打肺炎疫苗，體檢加接種平均每一針770港元。

住在哈爾濱的一位媽媽為了兒子免遭肺炎侵害，與朋友組團到香港注射了肺炎疫苗，“往返交通一次大概2萬元，兩針花了3000港元?！?/p>

帶孩子赴港注射肺炎疫苗，并不是一種時尚，而是一種無奈之舉。

從今年上半年開始，國內(nèi)唯一針對2歲以下嬰幼兒接種的7價肺炎結合疫苗相繼在大部分地區(qū)缺貨，部分仍有存貨的私立醫(yī)院也將注射費用炒至萬元以上。

“斷檔”的疫苗名為“沛兒”（Prevenar，全稱是7價肺炎球菌莢膜多糖結合疫苗），由美國輝瑞制藥公司旗下的惠氏公司供應。

輝瑞中國企業(yè)溝通部總監(jiān)席慶瑞接受《財經(jīng)》記者采訪時表示，由于在中國的進口許可證已經(jīng)過期，并且提交的續(xù)期申請未獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）的批準，“沛兒”在中國的供應停滯，7價疫苗的替代品13價肺炎球菌結合疫苗在中國仍處于臨床注冊階段，該產(chǎn)品上市日期還難以預測。

7價肺炎結合疫苗（Prevenar-7）與13價肺炎結合疫苗（Prevenar-13），均是針對2歲以下嬰幼兒的肺炎球菌結合疫苗。后者是前者的升級版，覆蓋了最常見的13種血清型肺炎球菌，覆蓋率高達73%，可預防肺炎球菌所引起的疾病，包括肺炎、中耳炎、敗血病及腦膜炎等。

二者共同的敵人肺炎球菌，是2歲以下嬰幼兒的健康大敵。

1881年，科學家分別在法國和美國患者的痰液中分離出肺炎球菌，這種細菌定植于呼吸道黏膜上，可引發(fā)侵襲性肺炎球菌疾病和非侵襲性肺炎球菌疾病。

世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計顯示，肺炎球菌導致的侵襲性肺炎每年使160萬人死亡，其中包括100萬5歲以下的兒童。它也是導致中國兒童和老年人發(fā)病和死亡的重要病原菌之一。中國1月齡至59月齡兒童每年有174萬例肺炎球菌疾病，其中3萬例死亡。

由于幼兒免疫功能不完善，患上肺炎的幾率很大，且重癥肺炎病例多，致死率也很高，相比較大年齡段的孩子來說，在嬰兒階段，由肺炎鏈球菌引起的細菌感染性肺炎發(fā)病率更高。

北京武裝警察部隊總醫(yī)院的一項研究顯示，研究人員對2007年1月至2009年1月兒童下呼吸道感染的痰及咽拭子培養(yǎng)結果進行分析，發(fā)現(xiàn)肺炎球菌的檢出率為15.64%，是最常見的病原菌。

在疫苗出現(xiàn)之前，人類對于肺炎球菌只能被動治療。但如今，肺炎球菌對目前抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，在5歲以下兒童和65歲以上老齡患者中，肺炎球菌性疾病的病死率仍高達50%。

Prevenar-7的面世，是預防該疾病的一個重要里程碑，它于2000年在美國獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，同一年入選兒童免疫規(guī)劃。2008年10月，Prevenar-7登陸中國，取名“沛兒”，全國近60個城市的疫苗接種點可以接種。

然而，自從2014年1月份最后一批7價肺炎疫苗之后，惠氏再也沒往國內(nèi)出過貨。最后一批7價疫苗將在2016年5月以后過期，如果沒有相應的措施，屆時全國2歲以下的兒童將沒有肺炎疫苗可打，而這種狀態(tài)有可能持續(xù)四到五年。

“沛兒”的注冊證于2013年5月12日到期，輝瑞公司于2012年11月就提交了進口再注冊申請，未獲批準。席慶瑞在接受《財經(jīng)》記者采訪時未透露再注冊未獲批的原因，并表示輝瑞中國已經(jīng)在今年上半年撤掉了“菲兒”在中國的營銷團隊。

一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士對《財經(jīng)》記者分析的原因是，食藥監(jiān)總局認為現(xiàn)在各國已經(jīng)普遍在使用13價疫苗，再注冊7價疫苗意義不大。

輝瑞的13價肺炎結合疫苗已經(jīng)在120多個國家普遍使用，完全可以進入中國市場來取代7價疫苗。不過，按程序，13價肺炎結合疫苗進入中國市場前還得做三期臨床試驗。席慶瑞稱，在準備進入國內(nèi)市場后，13價疫苗的臨床試驗從2012年便開始進行了，“目前還沒有一個明確的時間表”。

對此，一位免疫系統(tǒng)人士分析，食藥監(jiān)總局拒絕“沛兒-7”的合格證書再申請，并遲遲不予批準“沛兒-13”疫苗，或許是要為國產(chǎn)13價肺炎疫苗爭取時間。

國產(chǎn)無期

在很長一段時間，中國疫苗研發(fā)企業(yè)難以在肺炎結合疫苗上有所建樹。不同于普通化學藥品的研發(fā)，肺炎疫苗是一個高技術、高投入、高風險的領域。

目前，肺炎球菌疫苗有兩種工藝：第一種是多糖工藝疫苗，就是用肺炎球菌細胞壁表面的多糖做的疫苗，比如默沙東生產(chǎn)的23價肺炎球菌多糖疫苗，覆蓋了90%的侵襲性肺炎球菌血清型，但對嬰幼兒效果不好，因為他們的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟;第二種便是結合工藝疫苗，是把細菌細胞壁表面多糖和蛋白載體結合，這種疫苗適用于全人群，彌補了多糖疫苗對嬰幼兒效果不佳的遺憾。

上海市疾病預防控制中心免疫規(guī)劃科主管醫(yī)師陶黎納分析，結合疫苗針對的菌型越多，保護效果就越好，但其副反應可能越大，技術難度和生產(chǎn)成本也越高。“每個菌型的多糖成分性質上都略有差異，那么多型別要結合一個蛋白質或者載體，溫度、時間、PH值不一樣，都會有很大的差異，需要反復調整。即使是單個型別成功了，合在一起又是另外的技術難題。”

13價肺炎球菌結合疫苗正是世界上最復雜的疫苗之一，該疫苗的制備過程包含13種血清型多糖、1種或多種載體蛋白的培養(yǎng)及純化。

“13價肺炎球菌結合疫苗開發(fā)過程中在制備工藝、質量控制、臨床前動物上的免疫效果評價和臨床效果評價等方面都有一些技術難點，并且各個階段工作量都很大。只有有限幾個公司能夠開發(fā)?！?北京科興生物技術有限公司的研發(fā)總監(jiān)高強接受《財經(jīng)》記者采訪時表示。

國內(nèi)有四家企業(yè)研發(fā)的13價肺炎疫苗已進入臨床申報程序，北京民海生物科技有限公司、北京科興生物制品有限公司、云南玉溪沃森生物技術有限公司、蘭州生物制品研究所有限責任公司先后獲得食藥監(jiān)總局頒發(fā)的《藥物臨床試驗批件》。

然而，在陶黎納看來，盡管取得了臨床批件，距離產(chǎn)品上市至少還需要五年的時間。

按照國內(nèi)疫苗上市的流程，研發(fā)企業(yè)在獲得臨床批件后，要在三年內(nèi)開展I期—III期臨床研究;在臨床試驗通過后，進行試生產(chǎn)與正式生產(chǎn)、完善生產(chǎn)工藝和質量標準及其檢定方法后，申請生產(chǎn)批件，同時按有關規(guī)定完成臨床試驗、制品長期穩(wěn)定性研究和國家食藥監(jiān)總局要求進行的其他工作。

之后，疫苗企業(yè)需要申請GMP證書、產(chǎn)品批簽發(fā)證書，若產(chǎn)品上市后有工藝變更還要進行備案或者補充申請;在產(chǎn)品上市銷售后，還要進行IV期臨床研究與ADR不良反應監(jiān)控。

肺炎疫苗產(chǎn)品本身的工藝復雜，批間差異較難控制，而且疫苗成分相比一般疫苗要復雜，發(fā)生一般性副反應的幾率也大。這些都會給藥監(jiān)部門帶來很大的監(jiān)管壓力，從臨床、生產(chǎn)批文、GMP到批簽發(fā)，每一步都可能會比一般的疫苗品種走得更為艱難。

上述業(yè)內(nèi)人士也稱，難以預測中國兒童什么時候能注射上國產(chǎn)的13價肺炎疫苗。“在中國，即便拿到生產(chǎn)批件，與有生產(chǎn)能力是兩回事;看到臨床受理，公眾就更沒有必要那么激動，肺炎疫苗的產(chǎn)業(yè)化還有很長的路要走，且遠比一般疫苗品種的路要長得多?！?/p>

綠色通道待開啟

“沛兒-7”已經(jīng)在中國退市，“沛兒-13”的上市尚無時間表，國產(chǎn)13價疫苗遙遙無期，中國針對2歲以下嬰幼兒的肺炎結合疫苗面臨長期的斷檔，誰之責？

在疾控中心工作的陶黎納，近半年感受到了不少家長的抱怨，“沒有疫苗可打，上海的兒童家長都把怨氣算在了疾控中心頭上”。

按照《疫苗流通和預防接種管理條例》規(guī)定，國務院藥品監(jiān)督管理部門負責全國疫苗的質量和流通的監(jiān)督管理工作，省級疾病預防控制機構負責制定本地區(qū)第一類疫苗的使用計劃。后者的工作人員向《財經(jīng)》記者表示，該部門不負責像肺炎疫苗這樣的二類疫苗的統(tǒng)籌與調配。

《財經(jīng)》記者向食藥監(jiān)總局發(fā)去采訪函，詢問2歲兒童肺炎疫苗斷檔的狀況，以及13價肺炎疫苗的審批情況。負責新聞宣傳的工作人員表示12月15日已將采訪函轉至有關司局。

然而，截至記者發(fā)稿，尚未收到回復。

上述疾控系統(tǒng)人士抱怨，肺炎疫苗斷檔的事，食藥監(jiān)總局應該負主要責任，“他們沒有考慮到市場的需求，沒有制定一個應急方案，讓幾千萬兒童家長失去了選擇的機會，不讓這些兒童注射世界上其他地方都公認的合格疫苗，是很不合理的?！?/p>

據(jù)《財經(jīng)》記者了解，WHO在對輝瑞13價肺炎結合疫苗的立場書中認為，目前已上市的肺炎球菌結合疫苗是安全有效的;新的肺炎球菌結合疫苗所覆蓋的血清型要多于最早獲批的“沛兒-7”。并提出建議，全球各國均應將肺炎球菌結合疫苗納入本國的兒童免疫接種規(guī)劃。特別是那些兒童死亡率高的國家，應該將引進多抗原肺炎球菌結合疫苗作為國家免疫規(guī)劃中的高優(yōu)先項目。

中國在以前也出現(xiàn)過疫苗斷檔的事件。2010年因《藥典》修訂，葛蘭素史克公司的麻腮風疫苗、水痘疫苗，巴斯德公司的狂犬病疫苗等，都因為不符合《藥典》對疫苗某些指標的規(guī)定而退出中國。

對于目前的狀況，陶黎納建議，審批部門為肺炎疫苗的審批開辟綠色通道、加速審批，“食藥監(jiān)總局對于要批的把關趨于嚴格，但對于疫苗可以網(wǎng)開一面，畢竟中國的疫苗領域相對還是比較規(guī)范的，而且沛兒-13已經(jīng)在國外上市了”。

不過，在無國界醫(yī)生病者有其藥項目主任陳又丁看來，疫苗領域內(nèi)的壟斷使得全球疫苗供應處于一種不安全的狀況，“總是有三四家跨國藥企壟斷大多數(shù)疫苗的大部分市場”。

《財經(jīng)》記者查詢中國食品藥品檢定研究院的批檢批簽發(fā)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2013年共批簽發(fā)“沛兒”疫苗534366。如果按中標價格680元計算，“沛兒”僅在2013年便為輝瑞取得了3.98億元的銷售額。

全球目前有70多家疫苗生產(chǎn)公司，而其中中國有40多家。陳又丁表示，中國是最有實力、最有潛力打破壟斷的國家，應該改變疫苗的供應格局，打破壟斷。

“在保證疫苗的安全性與有效性的前提下，食藥監(jiān)總局應該鼓勵競爭者，為急需的疫苗審批提供綠色通道，加快審批程序，保證藥品的可及性。”陳又丁說。