肺乳頭狀腺瘤1例臨床病理觀察

張著學(xué) 龍艷麗 洪琴 彭學(xué)勤 楊迎春 易韋

（貴州省人民醫(yī)院病理科，貴州 貴陽550002）

肺乳頭狀腺瘤是發(fā)生于肺外周部罕見的腫瘤。H.Spencer等［1］首次報(bào)道以來，至今英文文獻(xiàn)及中文文獻(xiàn)共報(bào)道近30例，術(shù)前明確診斷困難，?？紤]為硬化性血管瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、結(jié)核球、肺癌等［1－19］，形態(tài)學(xué)上需與多種腫瘤鑒別。本文報(bào)道1例并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以期加深對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者女性，64歲，既往健康狀況良好，無腫瘤史及吸煙史，因慢性鼻竇炎術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，增強(qiáng)CT顯示（圖1）：右肺上葉前段見結(jié)節(jié)狀影，大小約為17mm×15mm，邊緣光滑，增強(qiáng)后呈實(shí)性明顯強(qiáng)化，未見分葉及毛刺征，周圍未見衛(wèi)星灶，肺門及縱膈未見腫大淋巴結(jié)，考慮良性結(jié)節(jié)（硬化性血管瘤可能）。血清腫瘤標(biāo)記物篩查均陰性。臨床考慮：肺癌？、炎性假瘤？、結(jié)核球？，行肺葉切除做術(shù)中冰凍，巨檢：已剖肺組織一葉，距支氣管切緣4cm處可見一灰白結(jié)節(jié)，大小1.5cm×1.5cm×1.2cm，質(zhì)中等，邊界清楚，無包膜，切面灰紅灰白色實(shí)性，粗顆粒狀，質(zhì)中等。冰凍切片診斷：肺乳頭狀腺瘤，是否有非典型增生或癌變待石蠟切片全取材后定。臨床治療進(jìn)行了區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

1.2 檢測方法 手術(shù)切除冰凍組織及冰剩組織4%中性甲醛固定，常規(guī)取材、制片。免疫組化采用iVisionTM法，一抗（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）有廣譜CK、CK7、TTF－1、NapsinA、CEA、CK5／6、P63、CgA、Syn、CD56、Vimentin、SMA、CD34、TG、P53、IMP3、Ki67；分子檢測EGFR基因、K－ras基因，采用ARMS法，DNA提取試劑盒及PCR擴(kuò)增引物均購至廈門艾德公司。

2 結(jié) 果

鏡下腫瘤邊界較清，無包膜，呈密集的分枝乳頭狀生長，有較纖細(xì)的纖維血管軸心（圖3），表面被覆柱狀上皮及少量立方上皮，邊緣區(qū)域見少量腺樣結(jié)構(gòu)。胞質(zhì)嗜酸，少數(shù)呈空泡狀，未見細(xì)胞內(nèi)黏液。核卵圓形或圓形，位于基底或遠(yuǎn)離基底，可見小核仁，少數(shù)可見核溝，異型性不明顯，未見核分裂及壞死，乳頭間隙見嗜伊紅分泌物，局灶細(xì)胞聚集形成多核巨細(xì)胞。乳頭軸心可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少許肥大細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，局灶見淋巴濾泡形成。術(shù)后隨訪6個(gè)月，患者健康狀況良好，無復(fù)發(fā)。免疫組化標(biāo)記結(jié)果：上皮成分，廣譜CK、CK7（圖3）、TTF－1（圖4）、NapsinA均強(qiáng)陽性，CEA部分陽性，P63局灶陽性，CK5／6、CgA、Syn、CD56、Vimentin、SMA、CD34、TG、P53和IMP3均陰性，Ki67約2%陽性；間質(zhì)成分：Wimentin陽性、SMA少許纖維成分陽性、CD34乳頭軸心的血管內(nèi)皮陽性，余抗體均陰性。分子檢測未檢測出EGFR基因和K－ras基因突變。

圖1 CT顯示右肺上葉前段邊界清楚結(jié)節(jié)影

圖2 腫瘤呈分枝乳頭狀生長，表面被覆單層柱狀上皮，胞質(zhì)嗜酸（HE×100）

圖3 腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CK7，iVisionTM法（HE×200）

圖4 腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)TTF－1，iVisionTM法（HE×200）

3 討 論

肺乳頭狀腺瘤是一種發(fā)生于肺外周部的罕見腫瘤，到 目 前 英 文 文 獻(xiàn) 報(bào) 道20余 例［1－15］，國 內(nèi) 報(bào)道［16－19］6例?；颊吣挲g從2個(gè)月到70歲不等，平均34.67歲，男性略多于女性。一般無臨床癥狀，多為影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)，左肺下葉多見，其次為右肺上葉及下葉，左肺上葉及右肺中葉少見，多為單發(fā)結(jié)節(jié)，偶爾多發(fā)結(jié)節(jié)［10，11］。文獻(xiàn)［9，11］中4例做術(shù)中冰凍，僅1例診斷乳頭狀腺瘤。腫瘤直徑0.2～6.0cm，平均1.96cm，邊界多較清楚，有或無有包膜，偶有局部侵犯［1，5－6］。光鏡下腫瘤呈分枝乳頭狀生長，少數(shù)病例見實(shí)性區(qū)域，個(gè)別病例見微乳頭結(jié)構(gòu)［12］，表面被覆立方狀或柱狀上皮，偶爾可見纖毛細(xì)胞［4，13］。胞質(zhì)可嗜酸或透明，核圓形或橢圓形，可見核內(nèi)嗜酸性包涵體［4，14，16］，一般沒有細(xì)胞異型性、壞死 及核分裂。纖維血管軸心粗細(xì)不等，部分見慢性炎細(xì)胞浸潤，呈炎性纖維血管軸心改變。T.Fukuda等［4］和N.Krodo等［15］發(fā)現(xiàn)纖維血管軸心缺乏彈性纖維，認(rèn)為是其特征（肺泡間隔彈性纖維豐富）。少數(shù)病例間質(zhì)見纖維硬化［10，13］。我們的病例呈分枝乳頭狀，上皮多為柱狀上皮，少數(shù)為立方上皮，未見纖毛細(xì)胞，間質(zhì)呈炎性纖維血管軸心改變，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。同時(shí)我們在乳頭間隙見嗜伊紅蛋白樣物，與A.Neusuess等［13］報(bào)道相似，部分細(xì)胞見核溝，局灶見多核巨細(xì)胞，文獻(xiàn)未見相關(guān)報(bào)道。腫瘤上皮細(xì)胞表達(dá)TTF－1、CK7、SP－A、SP－B、NapsinA、EMA等，不表達(dá)TG、CgA、Syn、CD56、CK5／6、P63等，CEA可陰性或陽性表達(dá)，Ki67指數(shù)幾乎均在2%左右；乳頭軸心纖維表達(dá)SMA，不表達(dá)上皮標(biāo)記及TTF－1等［5，7－11，14，16］。本例免疫 組 化 結(jié)果 與 上 述 文 獻(xiàn) 一 致。電鏡下上皮細(xì)胞胞漿含嗜鋨酸板層小體和膜包繞的高電子密度分泌顆粒，提示向II型肺泡上皮與Clara細(xì) 胞 分 化［1，2，4，5，12，18］，所 以 又 被 稱 為Clara細(xì)胞腺瘤、細(xì)支氣管腺瘤、2型肺泡乳頭狀瘤。

肺乳頭狀瘤發(fā)病機(jī)制仍不清楚，部分研究［6，8，11，15］認(rèn)為起源于細(xì)支氣管 肺 泡上皮的干 細(xì) 胞。有研究［17］認(rèn)為可能與炎癥刺激有關(guān)。其生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)不一，E.Dessy等［5］報(bào)道2例中，1例浸潤肺實(shí)質(zhì)及臟層胸膜、1例侵犯包膜；M.Mori等［6］報(bào)道1例浸潤細(xì)支氣管、臨近肺組織及小靜脈；H.Spencer等［1］報(bào)道1例腫瘤突破包膜至臨近肺泡；N.Knodo等［15］報(bào)道1例浸潤支氣管，認(rèn)為具有一定惡性潛能，但這些病例術(shù)后隨訪2～9年均顯示無瘤生存。T.Nakano等［11］報(bào)道1例在實(shí)性部分細(xì)胞核有異型性并見個(gè)別核分裂且P53標(biāo)記陽性、Ki67指數(shù)約5%，術(shù)后回訪3年未見復(fù)發(fā)。部分病例術(shù)前觀察4～13均未見惡變［8，17］；同時(shí)腫瘤細(xì)胞Ki67指數(shù)多小于2%，P53和IMP3均陰性表達(dá)；EGFR基因突變是肺腺癌早期事件，本實(shí)驗(yàn)基因檢測均為檢測出EGFR基因和K－ras基因突變，與文獻(xiàn)［7，11］報(bào)道一致，因而目前多認(rèn)為該腫瘤生物學(xué)行為為良性。由于術(shù)前明確診斷困難，多采取肺葉切除、肺段切除或楔形切除。

該病應(yīng)與其他病鑒別，鑒別診斷：（1）肺乳頭狀方式生長為主腺癌：一般腫塊體積較大，細(xì)胞異型性明顯，核分裂易見，可有壞死及浸潤，可見其它生長方式，Ki67指數(shù)高而與肺乳頭狀瘤區(qū)別；（2）硬化性血管瘤：多見于年輕婦女，由表面細(xì)胞和圓形細(xì)胞構(gòu)成，有四種結(jié)構(gòu)（乳頭狀結(jié)構(gòu)、硬化性結(jié)構(gòu)、實(shí)性區(qū)及出血區(qū)），圓形細(xì)胞表達(dá)TTF－1、EMA等與肺乳頭狀瘤不同；（3）肺泡性腺瘤：為邊界清楚的無包膜的大小不等的多囊性腫塊，沒有乳頭狀結(jié)構(gòu)，含多少不等黏液樣及纖維性間質(zhì)而與其不同，不含Clara細(xì)胞及纖毛細(xì)胞；（4）腺性乳頭狀瘤，發(fā)生于葉或段支氣管，由纖毛的柱狀上皮、鱗狀上皮組成，其發(fā)病部位及被覆上皮與乳頭狀腺瘤不同；（5）肺類癌：腫瘤細(xì)胞較一致且核染色質(zhì)呈均勻顆粒狀、核仁不易見等需與類癌鑒別，但類癌常發(fā)生于較大的支氣管，且神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性；（6）轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌：由于肺乳頭狀腺瘤有乳頭狀結(jié)構(gòu)，部分病例細(xì)胞核呈柱狀、可見核內(nèi)包涵體及核溝等需與甲狀腺乳頭狀癌區(qū)別，但甲狀腺乳頭狀癌有特征性的核改變，細(xì)胞異型性明顯，免疫組化TG陽性可與之區(qū)別。其它器官乳頭狀癌也具有其獨(dú)特特征及惡性特征。

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