阿利沙坦酯聯(lián)合匹伐他汀鈣對(duì)原發(fā)性高血壓血管內(nèi)皮功能、左室肥厚及舒張功能的影響

徐菁等

[摘要] 目的 觀察阿利沙坦酯聯(lián)合匹伐他汀鈣治療原發(fā)性高血壓的臨床療效，探討其對(duì)左室肥厚、舒張功能、血管內(nèi)皮功能的影響。 方法 收集輕-中度原發(fā)性高血壓伴左室肥厚患者64例，經(jīng)洗脫2周后隨機(jī)分為兩組，觀察組（n=32）給予阿利沙坦酯（10～20）mg/d+匹伐他汀鈣（1～2）mg/d，對(duì)照組（n=32）給予阿利沙坦酯（10～20）mg/d，療程6個(gè)月。分別在用藥前、用藥后6個(gè)月進(jìn)行ABPM血壓監(jiān)測(cè)，檢測(cè)血清ET、NO水平改變，超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)心肌肥厚和左室舒張功能（LVMI、IVRT、E/A、DT），并進(jìn)行療效評(píng)定。 結(jié)果 兩組治療6個(gè)月后血壓水平和血清ET、NO水平及LVMI、IVRT、E/A、DT改善程度與用藥前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；組間比較觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 阿利沙坦酯聯(lián)合匹伐他汀鈣降壓療效確切，可顯著改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓左室肥厚及改善舒張功能有協(xié)同作用。

[關(guān)鍵詞] 阿利沙坦酯；匹伐他汀鈣；原發(fā)性高血壓；左室肥厚；舒張功能；血管內(nèi)皮功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）09-0076-04

Allie medoxomil combined Pitavastatin calcium on vascular endothelial function and left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction of primary hypertension

XU Jing1 CHEN Min2 HE Wanzhen2 ZHOU Changsheng3

1.Hubei Medical College Subsidiary Dongfeng Hospital，Shiyan 442008，China；2.Hubei Medical College Affiliated Taihe Hospital （Wudang Mountain Branch），Shiyan 442714，China；3.Hubei University of Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated Shiyan City TCM Hospital，Shiyan 442012，China

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of allisartan isoproxil combined with pitavastatin calcium in the treatment of essential hypertension， and to explore its effects on left ventricle hypertrophy， diastolic function， and vascular endothelial function. Methods 64 patients with mild-moderate essential hypertension complicated with left ventricle hypertrophy were randomly assigned to two groups after 2-week elution. The observation group （n=32） was given allisartan isoproxil 10～20 mg/d + pitavastatin calcium 1～2 mg/d. The control group （n=32） was given allisartan isoproxil 10～20mg/d. The course of treatment was 6 months. ABPM was carried out， changes of serum ET and NO levels were tested， and ultrasonic cardiogram was carried out for assessing ventricle hypertrophy and diastolic function of left ventricle （LVMI， IVRT， E/A， DT） 6 months before and after medication. Curative effects were then evaluated. Results The differences of blood pressure， serum ET and NO levels， and improvement degree of LVMI， IVRT， E/A and DT 6 months after the treatment were statistically significantly compared with those before the treatment （P<0.05）； based on the comparison between groups， observation group was significantly better than control group （P<0.05）. Conclusion Allisartan isoproxil combined with pitavastatin calcium has an exact curative effect of lowering blood pressure and obviously improving vascular endothelial function. The treatment has a synergistic effect of reversing left ventricle hypertrophy and improving diastolic function of essential hypertension.

[Key words] Allisartan isoproxil； Pitavastatin calcium； Essential hypertension； Left ventricle hypertrophy； Diastolic function； Vascular endothelial function

原發(fā)性高血壓病指成人（≥18歲）在安靜狀態(tài)、未服用抗高血壓藥情況下，動(dòng)脈收縮壓≥140 mmHg（18.7 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg（12.0 kPa），常伴有脂肪和糖代謝紊亂，以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，即器官重塑為特征的全身性疾病。高血壓是威脅人類(lèi)健康最常見(jiàn)的慢性病，是引起心腦血管疾病的始動(dòng)因素和最主要的危險(xiǎn)因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥不僅致殘、致死率高，且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)。隨著我國(guó)人口老齡化的發(fā)展、生活節(jié)奏的加快和生活水平的提高，高血壓病的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，約25%～30%的原發(fā)性高血壓患者伴有心臟和血管結(jié)構(gòu)與功能的改變[1]，理想的降壓藥物除應(yīng)具有良好的降壓作用外，還應(yīng)具有顯著的靶器官保護(hù)作用和毒副反應(yīng)少等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外的實(shí)踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)。我們應(yīng)用阿利沙坦酯聯(lián)合匹伐他汀鈣治療原發(fā)性高血壓合并左室肥厚，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院2014年3～9月收治住院的輕-中度原發(fā)性高血壓合并左室肥厚患者64例，均符合高血壓病及左室肥厚的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，3]，排除繼發(fā)性高血壓、肺肝腎功能?chē)?yán)重障礙、對(duì)ARBS有過(guò)敏、近半年內(nèi)有心肌梗死與腦血管意外史者。將患者隨機(jī)分為兩組：觀察組32例，其中男19例，女13例；年齡40～69歲，平均（52.4±8.7）歲。對(duì)照組32例，其中男15例，女17例；年齡39～68歲，平均（51.6±7.9）歲。兩組患者的性別、年齡、血壓水平、危險(xiǎn)因子、并發(fā)癥等基礎(chǔ)情況相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

入選患者均予安慰劑洗脫2周，觀察組予口服阿利沙坦酯（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20138001）（10～20）mg/d+匹伐他汀鈣（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110050）（1～2）mg/d；對(duì)照組予口服阿利沙坦酯（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20138001）（10～20）mg/d。在整個(gè)觀察期間停用對(duì)血壓有影響的藥物，療程均6個(gè)月。

1.3 降壓療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

顯效：舒張壓下降≥10 mmHg，并達(dá)正常范圍或下降≥20 mmHg；有效：舒張壓下降<10 mmHg，并已達(dá)正常范圍或下降10～19 mmHg，如為收縮壓下降，收縮壓下降≥10 mmHg； 顯效+有效=總有效率；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 ABPM血壓監(jiān)測(cè) 采用無(wú)創(chuàng)傷性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，計(jì)算24 h平均收縮壓和平均舒張壓。

1.4.2 血清ET、NO水平的測(cè)定 患者于首次就診24 h之內(nèi)、治療6個(gè)月后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下分別采集兩次前臂肘靜脈血約4 mL，將血標(biāo)本放入離心機(jī)，以3 000 rpm速度離心10 min后，分離血漿，提取血清分裝于2個(gè)低溫冷凍管中。置于-30℃冰箱內(nèi)保存，成批集中進(jìn)行檢驗(yàn)。測(cè)定前使樣本置于室溫或冰水中復(fù)融，再次4℃以下，以3 000 rpm的速度離心5 min，取血清測(cè)定。

1.4.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 由固定的彩超室專(zhuān)職醫(yī)師負(fù)責(zé)，選用美國(guó)HP-5500型診斷儀檢測(cè)：①LVDd（左室舒張末期內(nèi)徑）、IVST（舒張期室間隔厚度）、LVPWT（舒張期左心室壁厚度）；用 Devereux校正公式[5]計(jì)算LVMI。②左室舒張功能：測(cè)量IVRT（左室等容舒張時(shí)間）、E（左房室瓣口舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋?、A（舒張晚期峰值速度）、DT（E峰減速時(shí)間），計(jì)算E/A比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較應(yīng)用兩獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓與心率的變化

治療后兩組患者血壓均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組降壓幅度均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前相比，兩組治療后心率變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血壓與心率的變化（x±s）

注：*觀察組治療前后比較；#對(duì)照組治療前后比較；▲觀察組與對(duì)照組治療后比較

2.2 兩組降壓療效比較

觀察組降壓總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組降壓療效比較

2.3 兩組治療前后血清ET、NO水平變化比較

治療后兩組患者血清ET、NO水平均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后血清ET、NO水平改善程度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清ET、NO水平變化（x±s）

注：*觀察組治療前后比較；#對(duì)照組治療前后比較；▲觀察組與對(duì)照組治療后比較

2.4 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖檢測(cè)改變

兩組患者治療后LVMI、IVRT、DT、E/A比值較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后改善程度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

隨著社會(huì)節(jié)奏、人口老齡化和生活水平的提高，原發(fā)性高血壓病發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)，持續(xù)高血壓將影響心、腦、腎、視網(wǎng)膜等靶器官的結(jié)構(gòu)和功能，并導(dǎo)致不可逆性損害，平穩(wěn)降壓、保護(hù)靶器官功能已經(jīng)成為目前高血壓治療的終極目標(biāo)[6]。中國(guó)高血壓指南2010年修訂版顯示[7]：我國(guó)人群高血壓患者的知曉率、治療率和控制率與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍非常低，在接受降壓治療的患者中，有75%血壓沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)水平。高血壓大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)已充分說(shuō)明降壓治療要使血壓達(dá)標(biāo)，以期降低心腦血管病的發(fā)病和死亡總危險(xiǎn)。

阿利沙坦酯是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs），由日本武田制藥開(kāi)發(fā)，2011年2月25日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2012年1月獲得在日本的上市批準(zhǔn)[8]，作為新一代雙重功能ARBs，從RAAS的最后一個(gè)環(huán)節(jié)——AngⅡ受體水平上拮抗循環(huán)中和局部組織中的AngⅡ，阻斷AT1依賴(lài)的AngⅡ作用，滅活緩激肽，產(chǎn)生降壓效應(yīng)。機(jī)制如下：①抑制循環(huán)、組織中RAS；②減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放，增加緩激肽和使NO、PGI2、EDHF等擴(kuò)張血管物質(zhì)增加；③醛固酮分泌減少和/或腎血流量增加，以減少鈉潴留。匹伐他汀鈣通過(guò)阻斷AngⅡ受體表達(dá)，能有效減輕心臟后負(fù)荷，增加阿利沙坦酯的降壓效果。本研究結(jié)果表明，所有入選患者收縮壓及舒張壓均下降，單純阿利沙坦酯治療者血壓下降幅度較小，阿利沙坦酯聯(lián)合匹伐他汀鈣治療者降壓更明顯、更有效，表明阿利沙坦酯和匹伐他汀鈣協(xié)同降壓作用。

目前研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致血管硬化和循環(huán)阻力增高，是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要因素，是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與左室肥厚密切相關(guān)。左心室肥厚是原發(fā)性高血壓最主要的并發(fā)癥，是心臟對(duì)血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷增加和神經(jīng)內(nèi)分泌激活的一種適應(yīng)性反應(yīng)，LVH可損害左心室舒張和收縮功能，是心血管高危的標(biāo)志，阻止和逆轉(zhuǎn)LVH是高血壓病治療的重要目標(biāo)，也是評(píng)價(jià)降壓藥物療效的重要標(biāo)準(zhǔn)[9]。已有研究提示多種降壓藥均能不同程度抑制或逆轉(zhuǎn)LVH、血管內(nèi)皮的功能。

阿利沙坦酯在具備良好降壓效應(yīng)的同時(shí)還能抑制和逆轉(zhuǎn)高血壓所致的靶器官損害，顯著降低高血壓致殘率和死亡率，明顯改善患者預(yù)后[10]。其逆轉(zhuǎn)LVH的可能機(jī)制：①通過(guò)抑制循環(huán)和局部組織中的ACE，抑制AngⅡ的生成，使腎素、AngⅠ水平增高，長(zhǎng)期應(yīng)用可使下降的AngⅡ再度回升，引起醛固酮逃逸[11]。②在受體水平選擇性拮抗循環(huán)和局部組織中的AT1受體，阻斷AngⅡ的作用，對(duì)AT2受體的興奮相對(duì)增強(qiáng)，能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞增生，抑制基質(zhì)蛋白合成和心肌細(xì)胞凋亡。③心肌肥厚時(shí)心肌組織中的去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）含量降低，而5-羥色胺（5-HT）、腎上腺素（E）含量升高[12]，阿利沙坦酯能顯著提高肥厚心肌的NE、DA含量，降低5-HT 、E含量，從而減少兒茶酚胺遞質(zhì)對(duì)α或β受體激活，預(yù)防心肌肥厚的發(fā)生。④通過(guò)抑制激肽酶，使緩激肽降解減少，減少ET-1，促使一氧化氮（NO）、前列腺素E2及前列環(huán)素釋放，發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能，抗動(dòng)脈粥樣硬化。⑤降低血壓，減少室壁張力。匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶、膽固醇和脂蛋白在肝臟的生物合成，增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目，減少LDL的顆粒數(shù)，抑制其生成；減少甲羥戊酸（MVA）及其衍生物的產(chǎn)生，阻斷蛋白翻譯后的異戊二烯加工過(guò)程，抑制ERK激活，減輕心肌肥厚；阻斷ET-1的合成，抑制自由基，阻斷心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展；減少左心室Ⅰ型膠原，減輕心肌纖維化，改善左心室收縮和舒張功能。正是由于兩種藥物的多效性，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善舒張功能、血管內(nèi)皮功能較單一用藥更加明顯。

綜上所述，阿利沙坦酯聯(lián)合匹伐他汀鈣降壓療效確切，能夠顯著改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓左室肥厚及改善舒張功能有協(xié)同作用，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Brandt MC，Mahfoud F，Reda S，et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J]. Journal of the American College of Cardiology，2012，59（10）：901-909.

[2] Zanchetti A. Guidelines and research upon which guidelines are founded[J]. Journal of Hypertension，2013，31（7）：1279-1280.

[3] Zheng XZ，Ji P，Mao HW. Reduced difference in left ventricular mass at end diastole and peak systole is a predictor of major stenosis of the left coronary artery territory[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2012，31（9）：1437-1442.

[4] 劉國(guó)仗，胡大一，陶萍，等. 心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議[J]. 中華心血管病雜志，1998，26（1）：5-11.

[5] Chiladakis J，Kalogeropoulos A，Arvanitis P，et al. Preferred QT correction formula for the assessment of drug-induced QT interval prolongation[J]. Journal of Cardiovascular Electrophysiology，2010，21（8）：905-913.

[6] 陳偉偉. 我國(guó)高血壓社區(qū)防治進(jìn)展-技術(shù)，策略與實(shí)施[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（3）：322-326.

[7] 李瑞杰. 中國(guó)高血壓防治指南（2010 年修訂版）重點(diǎn)內(nèi)容介紹[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生，2012，40（2）：69-72.

[8] Lu C，Su LY，Lee RMKW，et al. Mechanisms for perivascular adipose tissue-mediated potentiation of vascular contraction to perivascular neuronal stimulation：The role of adipocyte-derived angiotensin Ⅱ[J]. European Journal of Pharmacology，2010，634（1）：107-112.

[9] 紀(jì)鵬大. 厄貝沙坦氫氯噻嗪治療原發(fā)性高血壓的療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（1）：122-123.

[10] Pierini D，Anderson KV. Azilsartan medoxomil/chlorthalidone：A new fixed-dose combination antihypertensive[J]. Annals of Pharmacotherapy，2013，47（5）：694-703.

[11] Dikalov SI， Harrison DG. Angiotensin II and superoxide generation[J]. Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants，2014，9（11）：1255-1271.

[12] Ali MA，Adem A，Amir N，et al. Effects of dehydration and blockade of angiotensin Ⅱ AT1 receptor on stress hormones and anti-oxidants in the one-humped camel[J]. BMC Veterinary Research，2013，9（1）：232.

（收稿日期：2014-10-10）