碳青霉烯致繼發(fā)性血小板增多癥1例報道及不良反應文獻復習

陳偉，李永勝

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，湖北 武漢430030）

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內酰胺類抗生素，因β-內酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低的特點，使其成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。由于其超廣譜及高效殺菌作用，臨床使用范圍、應用劑量較以往明顯增加，不良反應也隨之增多。本文報道1例外傷患者使用比阿培南致繼發(fā)性血小板增多癥（又稱反應性血小板增多癥，secondary or reactive thrombocytosis，RT），并結合相關文獻資料復習碳青霉烯抗生素不良反應。

1 臨床資料

患者，男性，51歲，因車禍致全身多處外傷1 d入院。入院查體：神志清楚，全身多處皮膚擦傷，雙側肩關節(jié)壓痛，右鎖骨有骨擦感，胸廓塌陷并反常呼吸，右肺呼吸音減弱，雙肺可聞及少許濕性啰音，心率（heart rate，HR）105次/min，律齊，未聞雜音，腹軟、無壓痛，骨盆擠壓征陽性。入院診斷：①顱腦外傷；②胸部閉合性損傷，右側多發(fā)肋骨骨折，右側血氣胸；③右鎖骨骨折；④骨盆骨折。入院時血常規(guī)檢查：血紅蛋白（haemoglobin，Hb）105.0 g/L，白細胞計數（white blood count，WBC）12.3×109/L，血小板計數（platelets，PLT）127×109/L，中性粒細胞百分比（N%）80.2%，嗜酸性粒細胞百分比（E%）2.6%。入院后行右側胸腔閉式引流，胸部外固定，并靜脈滴注頭孢曲松抗感染，同時使用蘭索拉唑抑制胃酸、白眉蛇毒血凝酶止血、門冬氨酸護肝及氨基酸、葡萄糖營養(yǎng)支持等。患者入院后第3天開始發(fā)熱，體溫38.6℃，WBC升至15.2×109/L，雙肺呼吸音粗，濕性啰音較前加重，故改用靜脈滴注比阿培南（商品名天冊，批準文號：國藥準字H20080743）0.3 g/次，1次/8 h?；颊呷朐汉蟮?天（使用比阿培南第2天）體溫最高峰達39.0℃，WBC達23.3×109/L，N%為92%；使用比阿培南第5天體溫恢復至正常，WBC降至10.1×109/L，N%為81.3%，E%為3.5%。患者早上監(jiān)測血常規(guī)1次/d，使用比阿培南后，第3天PLT由201×109/L逐漸開始升高，第4天PLT 378×109/L，第5天PLT 526×109/L，第6天PLT 647×109/L，第7天PLT 756×109/L，第8天PLT最高達905×109/L。同日骨髓象結果提示，骨髓增生活躍，中性粒細胞∶紅細胞=2.89∶1.00，中性粒細胞系統(tǒng)占65%，中性粒細胞各階段比例正?；蛏?，部分漿內有毒性顆粒，淋巴細胞占8%；紅細胞占22.5%，以中晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞大小不等，部分中心淡然擴大；血小板散在、聚集均易見，易找到巨核細胞（見附圖）。外周血涂片檢查：中性中、晚幼細胞占4%，嗜酸性粒細胞占6%。立即停用比阿培南，改用頭孢哌酮鈉/舒巴坦，繼續(xù)監(jiān)測患者外周血血小板，停用比阿培南1 d后PLT 772×109/L，2 d后PLT 697×109/L，3 d后PLT 598×109/L，1周后PLT 338×109/L，未再出現血小板上升。

附圖 骨髓涂片（瑞式染色） （×1 000）

2 討論

血小板增多癥可分為原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocytosis，PT）及RT。PT為骨髓增殖性疾病的一種，RT則是因各種刺激因素致血小板反應性生成增多，或血小板由脾池向外周血再分布引起的PLT增多[1]。部分生理原因及不同類型的急、慢性疾病均可使PLT升高至400×109/L[2]。其中最常見的原因有出血、壞死、炎癥、腫瘤、缺鐵、藥物不良反應以及脾切除手術后。

RT患者有明確的原發(fā)誘因，臨床癥狀相對較輕，血栓栓塞及異常出血的概率較PT患者明顯低[3]，PLT增多，凝血功能正常，骨髓象正常[4]。本例患者雖有發(fā)熱、肺部感染、輕度貧血，但無出、凝血功能障礙及肝、脾、淋巴結腫大。骨髓檢查提示，反應性增生，故可排除白血病及PT。患者使用比阿培南前PLT正常，應用該藥物后PLT升高；患者體溫及白細胞降至正常后，PLT仍進行性升高，與外傷應激及感染無明顯關系；臨床無栓塞及異常出血征象，骨髓檢查無明顯異常?；颊咄Ｓ帽劝⑴嗄虾驪LT恢復正常，故考慮為該藥所致的RT，而查詢未見比阿培南以正常劑量給藥引起RT的臨床報道。

比阿培南是新型碳青霉烯類抗生素，最顯著的特點是在2位S上有雙環(huán)三唑的1β-甲基碳青霉烯[5]。比阿培南可特異性地抑制細菌的細胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用，對革蘭染色陽性菌、革蘭染色陰性的需氧和厭氧菌均有強效、廣譜的抗菌活性。其體內抗菌活性與其他碳青霉烯類抗生素相近，具有對人腎脫氫肽酶-Ⅰ（DHP-Ⅰ）穩(wěn)定和血漿消除半衰期較長的特點。

碳青霉烯類抗生素的臨床使用具有較強的時間依賴性，達到一定血藥濃度后，抗生素的后效應不再延長，并且會增加藥物的不良反應。碳青霉烯類抗生素主要不良反應為[6-7]：①胃腸道系統(tǒng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害、黃疸、腸道二重感染、口腔白色念珠菌感染，以比阿培南最多見。②神經系統(tǒng)，包括抽搐、驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣、躁動不安、興奮多語、語無倫次、幻聽幻覺、意識障礙等，中樞神經系統(tǒng)反應以亞胺培南/西司他丁最常見。③聽覺、視覺系統(tǒng)，包括眩暈、耳鳴、聽力下降、黃綠視。④心血管系統(tǒng)，包括竇性心動過速、房室傳導阻滯。⑤泌尿系統(tǒng)癥狀為粉紅色尿。⑥血液系統(tǒng)，包括溶血危象、白細胞減少、嗜酸粒細胞增多、血小板增多或血小板減少、凝血酶原時間延長、轉氨酶升高。⑦變態(tài)反應，包括藥疹、藥物熱、粒細胞下降等，以美羅培南最多見。以上不良反應一般為患者所能耐受[8]。當超劑量使用時，不良反應發(fā)生率更高，尤其是腎功能不全患者更易發(fā)生。另外，碳青霉烯類抗生素不良反應嚴重患者甚至可出現過敏性休克，過敏性休克發(fā)生率雖低，但為本組藥物的最嚴重不良反應，應引起重視，過敏體質患者應慎用。對青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內酰胺類藥物過敏的患者，對碳青霉烯類抗生素可出現交叉過敏。因此，對上述藥物曾發(fā)生嚴重全身性變態(tài)反應或過敏反應患者，應禁用該類藥物。

[1]TEFFERI A.Polycythemia vera and essential thrombocythemia:2013 update on diagnosis,risk-stratification,and management[J].Am J Hematol,2013,88(6):507-516.

[2]陳皙,段美麗.血小板增多癥診治進展[J].山東醫(yī)藥,2013,53(48):82-84.

[3]王利軍,吳潔,崔示德.血小板生成素與感染相關性反應性血小板增多癥多關系的研究[J].中國醫(yī)師進修雜志,2012,35(25):24-26.

[4]PALANDRI F,CATANI L,TESTONI N,et al.Long-term follow-up of 386 consecutive patients with essential thrombocythemia:safety of drug therapy[J].Am J Hematol,2009,84(4):215-220.

[5]MAMMERI H,GUILLON H,EB F,et al.Phenotypic and biochemical comparison of the carbapenem-hydrolyzing activities of five plasmid-borne ampC β-lactamases[J].Antimicrob Agents Chemother,2010,54(11):4556-4560.

[6]GOTO M,SHIMIZU F,TAKEO N,et al.Drug-induced hypersensitivity syndrome due to carbapenem antibiotics[J].J Dermatol,2010,37(4):374-377.

[7]WANG X,ZHANG X,ZONG Z,et al.Biapenem versus meropenem in the treatment of bacterial infections:a multicenter,randomized,controlled clinical trial[J].Indian J Med Res,2013,138(6):995-1002.

[8]LIN YF,YANG CH,SINDY H,et al.Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics[J].Clin Infect Dis,2014,58(10):1377-1385.