他汀類降脂藥聯(lián)合胰島素增敏劑對(duì)非酒精性脂肪肝的療效及動(dòng)脈彈性的影響*

劉懷昌，肖磊，徐智立，王巧敏，談炯新，李妙根，張繼平

（1.廣東省佛山市婦幼保健院 內(nèi)科，廣東 佛山528000；2.廣東省佛山市第二人民醫(yī)院 科教科，廣東 佛山528000）

以無大量酒精攝入而出現(xiàn)肝脂肪浸潤為特點(diǎn)的非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty live disase，NAFLD），是西方國家最常見的肝臟疾病，中國普通人群發(fā)病率達(dá)20%～30%，以中青年為多。其不僅容易導(dǎo)致肝硬化，更重要的是容易合并心腦血管事件。國外文獻(xiàn)報(bào)道，NAFLD患者不僅容易合并血脂紊亂，引起動(dòng)脈僵硬度升高[1-2]，而且檢測(cè)到NAFLD患者脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）明顯增加[3]，主動(dòng)脈彈性嚴(yán)重下降[4]，動(dòng)脈硬化與NAFLD獨(dú)立相關(guān)[5]。近年來，有大量文獻(xiàn)論述降脂治療[6]以及降脂聯(lián)合降糖治療[7]對(duì)NAFLD的療效，但是對(duì)動(dòng)脈彈性的影響報(bào)道較少。本文旨在探討聯(lián)合他汀類降脂藥和胰島素增敏劑治療對(duì)NAFLD及動(dòng)脈彈性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月-2014年3月廣東省佛山市婦幼保健院內(nèi)科門診和病房的NAFLD患者238例，全部符合NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。隨機(jī)將患者分成4組：阿托伐他汀組、二甲雙胍組、阿托伐他汀聯(lián)合二甲雙胍（聯(lián)合組）和安慰組。阿托伐他汀組60例，男性54例，女性6例；年齡32～53歲，平均（48.43±9.64）歲；肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）為60～120 IU/L]37例，正常23例。二甲雙胍組55例，男性53例，女性2例；年齡28～54歲，平均（47.44±10.62）歲；肝功能異常31例，正常24例。聯(lián)合組58例，男性54例，女性4例；年齡29～50歲，平均（47.91±9.23）歲；肝功能異常34例，正常24例。安慰劑組65例，男性60例，女性5例；年齡26～56歲，平均（46.82±9.53）歲；肝功能異常38例，正常27例。各組的年齡、性別構(gòu)成比、肝功能異常比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。所有患者自愿參加本課題研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

治療期間，各組患者控制飲食，包括嚴(yán)格禁酒，實(shí)行低脂飲食，總熱量攝入≤125.52 kJ/（kg·d），快速步行60min/d，約6 km。在此基礎(chǔ)上，阿托伐他汀組使用阿托伐他?。绹x瑞公司，商品名立普妥）20mg，1次/d；二甲雙胍組使用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，商品名格華止）0.25mg，3次/d；聯(lián)合組使用阿托伐他汀（20mg，1次/d）和二甲雙胍（0.25mg，3次/d）；安慰組僅飲食控制和運(yùn)動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 體重指數(shù) 利用深圳雙佳體重測(cè)定儀測(cè)量身高、體重，并讀出體重指數(shù)（body mass index，BMI）。受試者脫鞋帽、外衣（僅著內(nèi)衣）后測(cè)量，測(cè)量2次體重、身高后求平均值，2次身高相差<0.5 cm，體重相差<0.5 kg。正常BMI為18.5～24；BMI<18.5為偏瘦，BMI 24～28為超重，BMI≥28為肥胖。

1.3.2 血液指標(biāo) 入組時(shí)及治療后6個(gè)月空腹抽血檢測(cè)ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、血液總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）。

1.3.3 肝臟超聲 入組時(shí)及治療后6個(gè)月檢查腹部肝臟超聲。檢查當(dāng)天空腹，用二維超聲常規(guī)檢查。按照脂肪肝影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷脂肪肝嚴(yán)重程度[9]。根據(jù)臨床癥狀、檢驗(yàn)結(jié)果及肝臟超聲影像綜合判斷脂肪肝療效。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈，B超檢查脂肪肝消失，肝功能和血脂恢復(fù)正常；②顯效，超聲回聲下降2個(gè)等級(jí)，肝功能和血脂恢復(fù)>1/2；③有效，回聲下降1個(gè)等級(jí)，肝功能和血脂下降>1/3；④無效，肝臟超聲無好轉(zhuǎn)或有增加，肝功能和血脂下降≤1/3?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.3.4 動(dòng)脈彈性測(cè)定 使用日本科林公司生產(chǎn)的BP-203RPEⅢ測(cè)量雙側(cè)上臂動(dòng)脈到雙側(cè)踝動(dòng)脈的脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）。受試者平臥位，平靜呼吸，于雙上臂、雙踝關(guān)節(jié)上部纏繞血壓感應(yīng)袖帶，雙前臂安裝心電感應(yīng)夾，心音探頭黏附于胸骨左緣第4肋間，輸入一般資料，開始自動(dòng)測(cè)量，取2次雙側(cè)測(cè)量PWV的平均值。按照《血管早期病變檢測(cè)的中國專家共識(shí)草案》的動(dòng)脈硬化及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，PWV<1 400 cm/s為動(dòng)脈彈性正常；PWV≥1 400 cm/s為動(dòng)脈硬化；PWV 1 400～1 600 cm/s為輕度動(dòng)脈硬化；PWV 1 600～1 800 cm/s為中度動(dòng)脈硬化；PWV>1 800 cm/s為重度動(dòng)脈硬化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前4組檢測(cè)指標(biāo)比較用單向方差分析，治療前后檢測(cè)指標(biāo)變化用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，治療前后指標(biāo)下降幅度用協(xié)方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩個(gè)獨(dú)立樣本率比較用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療前后肝功能及動(dòng)脈彈性指數(shù)比較

治療前4組患者肝功能2項(xiàng)指標(biāo)及動(dòng)脈彈性指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后4組ALT、AST下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ALT：t=8.851、5.091、12.764和8.155，P=0.000；AST：t=16.588、6.849、20.058和6.528，P=0.000）；聯(lián)合組下降幅度大于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在對(duì)動(dòng)脈彈性影響方面，阿托伐他汀組、二甲雙胍組和聯(lián)合組治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.277、3.516和2.878，P=0.026、0.001和0.006）；安慰組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.133，P=0.897）；聯(lián)合組下降幅度與其他3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003、0.003和0.001）。見表1。

2.2 4組患者治療前后血脂以及體重指數(shù)比較

4組治療前TC、TG、LDL-C以及BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4組各項(xiàng)指標(biāo)均降低，聯(lián)合組各項(xiàng)指標(biāo)降低程度同其他3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 4組患者療效比較

阿托伐他汀組總有效率為66.7%，二甲雙胍組總有效率為67.3%，安慰組總有效率為47.7%，聯(lián)合組總有效率為82.8%。阿托伐他汀組、二甲雙胍組與安慰組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ12=4.578，P1=0.046，χ22=4.651，P2=0.042）；聯(lián)合組與安慰劑組的總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.246，P=0.000）；聯(lián)合組與阿托伐他汀組、二甲雙胍組的總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ12=5.053，P1=0.032，χ22=4.598，P2=0.046）。見表3。

表1 4組患者治療前后肝功能及動(dòng)脈彈性指數(shù)比較 （±s）

表1 4組患者治療前后肝功能及動(dòng)脈彈性指數(shù)比較 （±s）

注：?與治療前比較，P<0.05

組別 ALT/（IU/L） AST/（IU/L） PWV（cm/s）治療前 治療前 治療前 治療后阿托伐他汀組 92.52±20.52 68.43±5.05? 62.61±5.44 48.03±4.04? 1 530.32±181.89 1 468.71±126.73?二甲雙胍組 76.73±11.71 67.64±5.56? 57.93±7.07 51.12±4.42? 1 553.34±146.63 1 477.34±103.72?聯(lián)合組 84.23±12.04 63.72±7.61? 56.83±3.62 43.34±3.42? 1 500.92±166.53 1 432.73±94.12?安慰組 89.13±15.69 71.13±5.34? 60.53±2.94 54.92±6.65? 1 495.44±161.53 1 492.13±110.44治療后 治療后

表2 4組患者治療前后血脂及BMI的比較 （±s）

表2 4組患者治療前后血脂及BMI的比較 （±s）

注：?與治療前比較，P<0.05

組別 TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） BMI治療前 治療前 治療前 治療前 治療后阿托伐他組 5.82±2.43 3.43±0.71? 4.24±1.32 3.63±1.31? 3.14±0.92 2.73±0.44? 26.33±1.33 23.42±0.41?二甲雙胍組 6.03±2.82 4.62±1.23? 4.44±1.52 3.82±1.51? 3.33±1.22 3.02±0.73? 26.12±1.53 23.62±0.73?聯(lián)合組 5.92±2.52 3.12±0.33? 4.33±1.33 3.52±1.93? 2.54±0.64 2.33±0.53? 25.83±1.93 21.34±0.51?安慰組 6.12±2.23 5.33±1.44? 4.52±1.03 3.82±1.64? 4.04±1.33 3.43±0.82? 25.62±1.63 24.44±0.82?治療后 治療后 治療后

2.4 藥物副作用變化

本研究終點(diǎn)時(shí)所有患者接受門診隨訪，治療前肝功能異常的140例患者均恢復(fù)或接近正常，未見肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高>3倍以及出現(xiàn)黃疸癥狀的肝功能損害加重。腹瀉、惡心、胃脹、便秘等消化道癥狀18例；頭暈7例；視物模糊、味覺異常8例；皮疹2例，未見剝脫性皮炎；未見肌肉、骨痛及胰腺炎癥。

表3 4組患者的療效比較

3 討論

既往研究證實(shí)，NAFLD患者多合并肥胖，血脂紊亂，血糖升高，甚至血壓高等代謝綜合征，該因素改變共同導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，進(jìn)展到非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化及肝衰竭。新近研究表明，NAFLD患者動(dòng)脈硬化增加，其增加量與肝臟內(nèi)在的解剖結(jié)構(gòu)，即潛在的纖維化程度及心外膜脂肪厚度增加獨(dú)立相關(guān)[10]，外膜膠原的TGF-β 可能在動(dòng)脈硬化中起重要作用[11]。NAFLD患者也容易合并高血壓[12]，動(dòng)脈硬化機(jī)會(huì)增多，心腦血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)大為增加[13]。

近年來，關(guān)于他汀類降脂治療或胰島素增敏劑如二甲雙胍降糖治療[14]以及降脂聯(lián)合抗氧化劑或二甲雙胍等[6-7，15]，對(duì)恢復(fù)NAFLD患者肝功能及改善血脂的報(bào)道較多，但對(duì)動(dòng)脈彈性的影響報(bào)道較少。SOFER等[14]對(duì)63例NAFLD患者使用二甲雙胍治療4個(gè)月，TG、LDL-C下降，高密度膽固醇和血清脂聯(lián)素升高，PWV及動(dòng)脈僵硬指數(shù)下降，提示二甲雙胍對(duì)NAFLD患者動(dòng)脈彈性的影響得益于血脂、血糖的改善和肝功能的恢復(fù)。劉懷昌等[16]報(bào)道，單純使用阿托伐他汀治療NAFLD后對(duì)患者動(dòng)脈彈性有改善作用。本研究進(jìn)一步提示，NAFLD患者多合并血脂紊亂和肝功能損傷，并較早出現(xiàn)動(dòng)脈硬化。在控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀、二甲雙胍及聯(lián)合治療，6個(gè)月后，阿托伐他汀組、二甲雙胍組、聯(lián)合組以及安慰組治療脂肪肝的療效分別為66.7%、67.3%、82.8%和47.7%，聯(lián)合組明顯優(yōu)于單法治療；聯(lián)合治療后血脂的下降以及肝功能恢復(fù)也明顯好于單法治療。對(duì)動(dòng)脈彈性的影響方面，聯(lián)合組療效也明顯優(yōu)于阿托伐他汀組和二甲雙胍組，證明NAFLD患者在運(yùn)動(dòng)和控制飲食的基礎(chǔ)上，聯(lián)合降脂及胰島素增敏劑治療對(duì)改善動(dòng)脈硬化有更多益處，而單純控制飲食運(yùn)動(dòng)組的動(dòng)脈彈性未見明顯變化，但對(duì)減肥降脂、減輕脂肪肝仍有一定作用。

總之，阿托伐他汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)NAFLD及動(dòng)脈硬化逆轉(zhuǎn)有明顯療效。由于病例數(shù)有限，有待進(jìn)一步探索更科學(xué)合理的治療方法。

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