川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療多發(fā)傷合并肺挫傷療效及對患者炎性因子與血管內皮生長因子的影響

阿力木江·阿布力米提，艾爾哈提·胡賽音，亞力坤·賽來

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 普通外科，新疆 烏魯木齊830054）

近年來，我國多發(fā)創(chuàng)傷患者有逐年增加的趨勢，據創(chuàng)傷流行病學數據統(tǒng)計，胸部創(chuàng)傷最為常見，其中有75%患者合并肺挫傷（pulmonary contusion，PC）[1]。PC是一種胸部鈍性傷，肺挫傷病情較為復雜，患者若未得到及時而有效的治療可繼發(fā)急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrom，MODS）以及急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndro，ARDS）等，病死率高達20%～30%，對患者生命健康構成嚴重威脅[2]。因此，探索較為合理而有效的多肺挫傷治療方案成為急診醫(yī)學界最為關注的熱點問題之一。近年來，研究報道炎性因子與血管內皮生長因子在肺挫傷發(fā)展過程中具有重要作用[3-4]。本研究旨在通過研究川芎嗪注射液聯(lián)合烏司他丁治療多發(fā)傷合并肺挫傷療效及對患者炎性因子與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響，為臨床治療提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2012年7月-2013年7月收治的110例多發(fā)傷并肺挫傷患者，所有患者均行胸部CT檢查證實，肺紋理增加并且輪廓較為模糊，伴有局部斑片形狀陰影，符合肺挫傷診斷標準[5]。排除活動性出血患者以及伴有嚴重心、肝、肺等疾病患者。其中，交通外傷66例，墜地傷22例，擠壓傷14例，擊打傷8例。將患者隨機分為對照組55例和觀察組55例。對照組患者男28例，女27例，年齡16～72歲，平均（47.9±17.9）歲；，創(chuàng)傷嚴重度（ISS）評分為（19.9±9.2）；觀察組患者，男26例，女29例，年齡18～73歲，平均（46.3±15.4）歲，創(chuàng)傷嚴重度（ISS）評分為（18.9±10.4）。兩組患者在性別、年齡及病情發(fā)展方面的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性?；颊呔橥狻?/p>

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，主要包括止血、吸氧及抗炎癥等治療，保持患者呼吸道通暢。對于不能有效排出痰液或者血液的患者使用鼻導管或纖維支氣管鏡將痰液或血液吸出，必要時進行氣管插管，出現并發(fā)癥給予對癥治療。對照組在常規(guī)治療基礎上給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產，國藥準字H19990134）治療，100kU溶于250ml 5%葡萄糖溶液或者0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，3次/天，10 d為1個療程。觀察組在對照組治療基礎上給予聯(lián)合川芎嗪注射液（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字0H1070452）治療，80mg溶于250m l靜脈滴注250ml 5%葡萄糖溶液或者0.9% 氯化鈉注射液，1次/天，10 d為1個療程。兩組患者均接受2個療程的治療。

1.2.2 療效判定 使用《肺挫傷簡易評分法》[6]評定兩組患者療效，肺挫傷評分減為0為治愈；肺挫傷評分遞減1級為有效；患者治療后癥狀無明顯改善或進一步加重，胸腔存在積液，炎性滲出無明顯減少或進一步加重；治療有效率=治愈+有效。

1.2.3 觀察指標 兩組患者治療后，觀察并比較兩組患者機械通氣率、SIRS與ARDS發(fā)生率、肺部感染率及死亡率等相關臨床指標。檢測并比較兩組患者動脈血氣分析指標，主要包括PaO2、PaCO2、SaO2和PaO2/FiO2?；颊咧委熐昂?，ELISA試劑盒（均購自上海晶美生物科技公司，嚴格按照試劑盒說明書操作）檢測血清VEGF與TNF-α、IL-6及Hs-CRP等炎性因子水平并比較差異。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗比較分析，計數資料采用χ2檢驗比較分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效與指標比較

對照組患者治愈28例，有效21例，無效6例，治療有效率89.1%；觀察組患者治愈36例，有效19例，無效0例，治療有效率,100.0%。觀察組治療有效率顯著高于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.41，P<0.05）。觀察組機械通氣率、SIRS發(fā)生率、ARDS發(fā)生率及肺部感染率均顯著低于對照組患者，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者動脈血氣分析比較

兩組患者治療后PaO2、PaCO2、SaO2和PaO2/FiO2較治療前均有所改善，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。然而，觀察組患者較對照組患者改善程度更為顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。詳見表2。

2.3兩組患者炎性因子與VEGF水平比較

兩組患者治療后血清TNF-α、IL-6、Hs-CRP、VEGF較治療前均有所降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。然而，觀察組患者較對照組患者下降程度更為顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。詳見表3。

表1 兩組患者近期療效比較 例（%）

表2 兩組患者動脈血氣分析比較 （±s）

表2 兩組患者動脈血氣分析比較 （±s）

注：1）各組治療前后相比，P<0.05；2）兩組組間相比，P<0.05

組別 PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/% PaO2/FiO2對照組（n=55）治療前 57.62±3.14 30.17±3.23 88.97±5.17 273.24±7.17治療后觀察組（n=55）67.46±4.331） 33.34±3.121） 92.48±4.171） 343.84±7.071）治療前 56.75±3.36 30.96±3.37 88.39±5.88 274.44±8.24治療后 83.37±3.241）2） 36.27±3.361）2） 98.39±2.241）2） 386.04±8.321）2）

表3 兩組患者炎性因子與VEGF水平比較 （±s）

表3 兩組患者炎性因子與VEGF水平比較 （±s）

注：1）各組治療前后相比，P<0.05；2）兩組組間相比，P<0.05

組別 TNF-α/(pg/ml） IL-6/(pg/ml） Hs-CRP/(mg/L） VEGF/(pg/m l）對照組（n=55）治療前 24.5±5.8 35.8±7.9 15.8±3.2 57.5±15.8治療后觀察組（n=55）19.4±4.21） 25.2±5.31） 6.9±4.01） 44.5±10.21）治療前 25.3±6.9 36.3±6.7 16.7±3.3 58.3±14.4治療后 13.6±3.91）2） 19.8±3.71）2） 2.6±2.91）2） 31.6±9.71）2）

3 討論

多發(fā)傷患者通常表現為病情較為嚴重，多器官損傷相互影響、病理生理反應相互加劇，往往并發(fā)多種臟器綜合征，其中肺挫傷最為常見。肺挫傷屬于一種實質性細胞損傷，其主要病理表現為血液和血漿向肺間質和肺泡內滲透，早期主要是一些可逆性的病理改變，包括肺不張、肺水腫、實質破壞以及肺泡內出血等，病情可進一步發(fā)展為ALI、SIRS和ARDS等危及生命的病癥[7]。因此，如何有效治療并控制肺挫傷病情成為外科醫(yī)學界關注的重要問題之一。目前，臨床上針對肺挫傷的治療手段主要為對癥治療，但是不能滿足患者需要。

烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能夠抑制纖溶酶、透明質酸酶、磷脂酶等多種蛋白酶活性，減輕蛋白酶對機體造成的損害。還有研究表明，烏司他丁具有穩(wěn)定細胞膜，改善機體微循環(huán)，保護心和肺等重要器官的作用[8]。目前，烏司他丁已經廣泛應用于急性胰腺炎、抗休克及抗腫瘤等多種疾病治療。王路娥等[9]報道，烏司他丁聯(lián)合大黃治療肺挫傷可以取得較好療效，并可以控制ARDS病情。陳喜云等[10]報道烏司他丁聯(lián)合地塞米松治療嚴重肺挫傷時，不但可以抑制患者炎性反應，還可以顯著改善患者肺功能。這些結果表明，烏司他丁在治療肺挫傷中療效肯定，值得在臨床上推廣應用。川芎嗪是一種吡嗪生物堿，具有保護血管內皮細胞、減小外周血管阻力、降低心臟負荷并改善肺循環(huán)的重要作用[11]。此外，曹晨等[12]報道，川芎嗪還有抑制肺組織異常凋亡，從而達到減輕肺挫傷的作用。然而，到目前為止，尚未見川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療多發(fā)傷合并肺挫傷的臨床報道。本研究中，在常規(guī)治療基礎上，分別給予肺挫傷患者觀察組與對照組川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療與單獨烏司他丁治療，結果表明觀察組治療有效率高達100.0%，顯著高于對照組89.1%；動脈血氣分析結果也表明觀察組血氣改善程度也顯著優(yōu)于對照組。這可能與川芎嗪和烏司他丁通過其不同的作用機制協(xié)同發(fā)揮治療多發(fā)傷合并肺挫傷有關。

研究表明，肺挫傷導致機體發(fā)生級聯(lián)免疫反應，導致患者炎癥細胞激活并釋放大量炎性細胞因子，并進一步發(fā)展為全身性炎癥反應，促進病情進一步發(fā)展。監(jiān)測炎癥指標對于肺挫傷療效及預后評估具有重要意義，而對炎癥反應的合理干預可較好阻止病情進一步發(fā)展[13]。其中，TNF-α 對炎癥反應具有重要的誘導和調節(jié)作用，可通過多種不同作用導致并加重肺損傷，主要包括刺激粒細胞釋放蛋白酶與氧自由基；刺激單核細胞釋放IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子；刺激并損傷血管內皮細胞[14]。IL-6是一種促炎細胞因子，可誘發(fā)并促進機體炎癥反應，進一步產生繼發(fā)組織損害。而CRP是由肝臟合成的非特異性炎性標志物，其升高程度與肺損傷具有一定相關性，可作為肺損傷診斷與預后評估的重要指標。川芎嗪與烏司他丁均有抑制機體炎性反應的作用。本研究中，觀察組機械通氣率、SIRS發(fā)生率、ARDS發(fā)生率及肺部感染率均顯著低于對照組，這可能與川芎嗪聯(lián)合烏司他丁協(xié)同抑制機體炎癥反應，并阻止病情進一步惡化有關。

VEGF是可特異性結合于血管內皮細胞上的血管內皮細胞生長因子受體上并促進血管生長。肺泡上皮細胞、肺泡附近的中性粒細胞以及巨噬細胞可高表達并釋放VEGF，而缺血與缺氧條件均可刺激其進一步升高。研究表明，VEGF可使內皮細胞之間的緊密連接消失并增加微血管通透性，使部分體液進入肺泡間隙或者肺泡內，導致肺水腫的發(fā)生[15]。韓冬等[16]報道，ALI/ARDS組患者VEGF濃度顯著升高，VEGF濃度的動態(tài)監(jiān)測可在一定程度上預測ALI/ARDS的預后。楊林江等[17]VEGF水平與ALI患者死亡率高度相關，患者經過治療后，血清VEGF濃度顯著降低。川芎嗪主要應用于抗炎治療，而田華等[18]在大鼠模型中采用其治療膠原性關節(jié)炎時發(fā)現血清VEGF水平顯著降低，表明川芎嗪可以降低VEGF表達。本研究中，采用川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療多發(fā)傷合并肺挫傷，結果表明患者VEGF水平較烏司他丁單藥治療組顯著降低。

綜上所述，川芎嗪注射液聯(lián)合烏司他丁治療多發(fā)傷合并肺挫傷療效顯著，患者血氣分析顯著改善，炎性因子與VEGF水平顯著降低，病情可得到控制，具有較好的應用前景，值得進一步深入探討。

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