臨床藥師對1例原因不明發(fā)熱患者的藥學服務

杜玉娟，劉小玲，劉治軍

1內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學處 ( 呼和浩特 010010)2衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部 ( 北京 100730)

原因不明發(fā)熱(FUO)又稱為發(fā)熱待查，指[1]：發(fā)熱持續(xù)2～3周以上，體溫 38.5℃以上，經(jīng)詳細詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍不能明確診斷者。FUO的病因診斷以感染性疾病尤其是細菌性感染為主，在治療上即使進行了必要的檢查和采取各種培養(yǎng)標本后，經(jīng)驗性抗菌治療也不能完全取得良好的治療效果。筆者參與對1例原因不明發(fā)熱患者抗感染方案的制定，分析此例患者的抗感染用藥及藥學服務。

1 臨床資料

1.1 病例摘要 患者，男性，78歲，身高175cm，體重63kg。主因“間斷發(fā)熱2月，再發(fā)半月”入院。2月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，抗感染、中藥(具體品種用法用量不詳)治療可好轉，半月前無明顯誘因再次發(fā)熱，體溫均在38.5℃以上，無時間規(guī)律，最高達40℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，輕微咳嗽，有痰不易咳出，喘息、氣急明顯，自服解熱鎮(zhèn)痛藥(具體品種用法用量不詳)5天、靜點左氧氟沙星(0.3g，1次/日)10天，效果不佳。為進一步診治入我院。既往史：無特殊，無藥物過敏史。查體：體溫38.6℃，心率75次/分，呼吸24次/分，血壓110/70mmHg。消瘦，呼吸急促，急性病面容，口唇略發(fā)紺，右肺底可聞及濕啰音，雙下肢浮腫，桶狀胸，肋間隙增寬，其它無異常。診斷：發(fā)熱原因待查。

1.2 患者住院期間應用的主要抗感染藥物，見下表：

主要治療藥物用法用量 用藥起止時間NS 100ml+哌拉西林鈉舒巴坦鈉5g q12h ivgtt d1-d7 5%GS 100ml+多西環(huán)素0.1g bid ivgtt d3-d7 NS 100ml+亞胺培南西司他丁1g q8h ivgtt NS 250ml+替考拉寧200mg qd ivgtt d7-d9氯霉素片0.75g bid po d11-d14

2 抗感染治療方案及藥學服務

第1天：最高體溫38.6℃，取痰、血做細菌培養(yǎng)，給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染治療。第2天：體溫36.6℃，白細胞(WBC)6.20×109·L-1，中性粒細胞比值(NEU)66.20%，單核細胞比值18.50%。C-反應蛋白(CRP)132mg·L-1、紅細胞沉降率(ESR)97mm·h-1、降鈣素原(PCT)0.18ng·ml-1，胸部CT示：雙側間質性炎癥，肺氣腫，右側胸腔少量積液，肝、腎功能正常。繼續(xù)抗感染治療。

臨床藥師藥學服務：由患者的癥狀、體征及炎癥指標CRP、ESR、PCT的升高，并結合胸部CT，提示感染性疾病，并高度懷疑由細菌引起，且不排除真菌所致感染，建議臨床醫(yī)師做真菌葡聚糖試驗，被采納。理由：①在國內不明原因發(fā)熱的病因以感染、腫瘤、結締組織－血管性疾病占前3位+。感染性疾病是不明原因發(fā)熱的第一位原因，可高達30%～60%[3]，其中以細菌引起的感染性不明原因發(fā)熱居多[4]；②非病毒感染。PCT是一種蛋白質，當嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒癥時它在血漿中的水平升高，病毒感染時PCT不會升高；③真菌？患者高齡、既往應用過抗菌藥、肺間質疾病等均是真菌感染的高危因素，雖然侵襲性真菌感染時PCT可以增高，但局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒細胞減少合并真菌感染時患者的PCT不升高，因此PCT結果對真菌感染的診斷價值也是有限的。

初始抗感染選用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，臨床藥師認為合理。首先分析一下患者院外靜點左氧氟沙星治療效果不佳的原因：①未覆蓋病原菌？參考《社區(qū)獲得性肺炎(CAP)診斷和治療指南》[5]：需入院治療、但不必收住ICU的患者，常見病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染(包括厭氧菌)、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等。左氧氟沙星除厭氧菌、呼吸道病毒未覆蓋外，對以上其他病原菌均有良好的抗菌作用；②病原菌產(chǎn)生耐藥？參考《CAP診斷和治療指南》，近期應用過抗生素，常見病原體為耐藥肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌。由此分析示左氧氟沙星僅對耐藥肺炎鏈球菌抗菌作用差。

綜上分析，選用哌拉西林鈉舒巴坦鈉合理的理由：①哌拉西林鈉舒巴坦鈉主要用于銅綠假單胞菌和各種敏感革蘭陰性桿菌所致的感染，對多數(shù)革蘭陽性菌亦有抗菌活性，同時對厭氧菌也有抗菌活性；②哌拉西林鈉舒巴坦鈉是哌拉西林鈉與舒巴坦鈉按不同比例組成的復方制劑，其中舒巴坦對由β-內酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內酰胺酶具有不可逆性的抑制作用；③哌拉西林與左氧氟沙星作用機制不同，可以增加抗菌的敏感性。左氧氟沙星是通過抑制細菌DNA旋轉酶(細菌拓撲異構酶)的活性，阻礙細菌DNA的復制而達到抗菌作用，而哌拉西林鈉主要通過干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作用。

第3天：體溫37.3℃，輕微咳嗽，發(fā)熱時喘息、氣急；右肺可聞及濕啰音。痰培養(yǎng)示：未發(fā)現(xiàn)致病菌；抗核抗體正常。加用多西環(huán)素聯(lián)合抗感染。

臨床藥師藥學服務：與臨床醫(yī)師共同制定抗感染方案，加用多西環(huán)素聯(lián)合抗感染。初始治療后48～72h應對病情和診斷進行評價。該患第2天體溫雖有下降，但第3天又升高，提示感染控制不佳。分析原因：藥物未能覆蓋致病菌或特殊病原體感染(如分枝桿菌、真菌等)。多西環(huán)素的抗菌譜除對常見的革蘭氏陽性球菌，陰性桿菌具有很好的抗菌作用外，還對衣原體，立克次體，支原體等有抑制作用，其機制是通過干擾敏感菌的蛋白質合成。因此哌拉西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合多西環(huán)素既可通過不同機制作用增強細菌對藥物的敏感，還可在增加抗菌強度的同時擴大抗菌譜。

第5天，仍發(fā)熱，最高體溫38.3℃，輕微咳嗽，幾乎無痰，真菌葡聚糖試驗陰性；為進一步明確診斷相應的檢查結果示：腹部彩超：脾大，脾不均質改變；肥達氏試驗、布氏桿菌凝集試驗陰性；肝炎抗體陰性；腫瘤癌胚抗原(CEA)：3.21ng/ml。繼續(xù)治療。第6天：體溫39.5℃，仍較高，甲狀腺彩超示：雙側頸部淋巴結可見。因淋巴結較小，不易穿刺明確診斷。第7天：最高體溫39.2℃，血培養(yǎng)示：未發(fā)現(xiàn)致病菌。改用亞胺培南西司他丁聯(lián)合替考拉寧抗感染治療。

臨床藥師藥學服務：患者一直發(fā)熱，臨床醫(yī)師分析病情仍然考慮為感染性疾病引起。臨床藥師分析哌拉西林鈉舒巴坦鈉(已用6天)聯(lián)合多西環(huán)素抗感染治療已超過72小時，患者體溫并沒有下降，提示抗感染治療無效，建議應調整方案，臨床采納。在藥物遴選上，藥師分析患者院內外應用了多西環(huán)素和左氧氟沙星，此兩藥對特殊病原體：衣原體和支原體等均有良好的抗菌活性，而該患者體溫未有下降趨勢，同時結合陰性結果的布氏桿菌凝集試驗，提示該患并非特殊病原體所致感染，耐藥菌的可能性較大，因此選藥應在原有的抗菌譜基礎上側重于具有抗耐藥菌的活性上。Mohnarin 2011年度全國細菌耐藥監(jiān)測[6]：分離出前3位的革蘭陽性菌分別是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌，高度敏感的藥物有利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧等；分離出前3位的革蘭陰性菌分別是大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌，前2位對碳青霉烯類藥物的敏感率在96%以上，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥物的敏感率在70%以上。綜上針對耐藥的革蘭陰性菌藥師建議選用亞胺培南西司他?。欢槍δ退幍母锾m陽性菌，藥師考慮患者高齡，應把安全性放在第一位并兼顧經(jīng)濟學，因此藥物在萬古霉素和替考拉寧中選擇。朱婉凌、李娟[7,8]等認為兩者在治療革蘭陽性菌的療效上差異不大，而安全性替考拉寧則明顯優(yōu)于萬古霉素，因此藥師建議的方案是亞胺培南西司他丁聯(lián)合替考拉寧抗感染，臨床采納。

第9天：最高體溫38.8℃，亞胺培南西司他丁聯(lián)合替考拉寧治療已超過48小時，患者仍然發(fā)熱，針對病因全科進行病例討論，結論為考慮淋巴瘤可能，準備骨髓穿刺進一步明確，停用全部抗菌藥物，觀察；第11天：停藥第2天體溫有所下降，但第3天又開始上升，最高38.5℃，患者自行口服氯霉素片；第13天：體溫降至正常，癥狀減輕；第14天：體溫正常，骨髓穿刺結果：粒紅比例正常，伴粒系核左移，未見異常細胞?；颊叱鲈海≡浩陂g，對患者進行藥學監(jiān)護，未出現(xiàn)任何藥物不良反應。

臨床藥師藥學服務：患者自行服用氯霉素片，雖是無醫(yī)囑用藥，但臨床卻有效，究其機理臨床藥師查閱文獻，并無相關報道。服藥期間臨床藥師對該患者及監(jiān)護的家屬進行了用藥宣教及追蹤觀察。該患出院后，口服氯霉素(劑量同前)1個月，期間體溫正常，遂自行停藥。而在第4個月(深秋季節(jié))，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，并前往其他醫(yī)院診治(具體治療不詳)，依然無法明確診斷，治療無效，死亡。

3 小結

患者原因不明發(fā)熱，臨床醫(yī)師通過抗核抗體、肥達氏試驗、布氏桿菌凝集試驗、肝炎抗體及骨髓穿刺細胞學檢查等結果判定為感染性疾病引起，但感染灶不明確。臨床藥師在無明確的病原微生物檢驗結果參考下，與臨床醫(yī)師積極協(xié)作，通過查閱文獻對用藥過程中出現(xiàn)的問題進行了認真分析，為臨床用藥提供了合理化的建議，優(yōu)化了治療方案。在治療期間臨床藥師每天都到病床前對患者進行用藥教育及心理溝通?；颊叱鲈汉笈R床藥師還進行用藥跟蹤及回訪，通過臨床藥師的努力，不僅使患者樹立了用藥的信心，還贏得了患者的信賴與合作。

藥學服務是多方面的，臨床藥師作為醫(yī)患之間溝通的橋梁，不僅保證了患者用藥的安全性和有效性，提高患者的用藥依從性，還豐富了藥學服務的內涵。

[1] 盛瑞媛. 全國發(fā)熱性疾病學術研討會紀要[J]. 中華內科雜志, 1999, 38(11)： 784-785.

[2] 卓超, 王其南, 黃文祥. 發(fā)熱待查184例臨床分析[J]. 中國實用內科學報, 2006, 26(11)： 834-836.

[3] 張黎明. 不明原因發(fā)熱的診斷策略[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志, 2007, 35(7)： 6-8.

[4] 馬科, 黃加權. 不明原因發(fā)熱15年臨床變遷[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志, 2008, 18(9)： 1279-1281.

[5] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會.社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J]. 中華結核和呼吸雜志, 2006, 29(10)： 651-655.

[6] 肖永紅, 沈萍, 魏澤慶, 等.Mohnarin 2011年度全國細菌耐藥監(jiān)測[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志, 2012, 22(22)： 4946-4952.

[7] 朱婉凌, 劉艷紅, 于洪濤, 等.替考拉寧治療慢性阻塞性肺疾病患者革蘭陽性菌感染的臨床研究[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志, 2014, 24(23)： 5820-5822.

[8] 李娟, 楊婉花, 陳冰.替考拉寧對比萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效和安全性的Meta分析[J]. 中國藥房, 2014, 25(40)： 3799-3803.