阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)毒性作用的研究進(jìn)展

潘 波（綜述） 黃紹強(qiáng)（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 上海 200090）

阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)毒性作用的研究進(jìn)展

潘 波（綜述） 黃紹強(qiáng)△（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 上海 200090）

阿片類藥物是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥，主要通過激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位的阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。而對(duì)于發(fā)育中的大腦，阿片受體和內(nèi)源性阿片肽在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、分化及存活中起重要調(diào)節(jié)作用。圍產(chǎn)期孕婦或嬰幼兒應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥可能會(huì)干擾正常的內(nèi)源性阿片通路，影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育。目前，國內(nèi)外對(duì)于阿片類鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)毒性作用仍有爭議，本文綜述了近年來阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)毒性作用的研究進(jìn)展。

阿片類物質(zhì)； 發(fā)育期大腦； 神經(jīng)毒性

阿片類藥物是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥，主要通過激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位的阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。許多研究表明，發(fā)育過程中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)μ阿片受體（μ-opioid receptor，MOR）、δ阿片受體（δ-opioid receptor，DOR）和（或）κ阿片受體（κ-opioid receptor，KOP），這些受體在神經(jīng)細(xì)胞增殖分化成熟過程中起重要作用。臨床上，圍產(chǎn)期孕婦或嬰幼兒常因手術(shù)、有創(chuàng)檢查或治療而使用阿片類鎮(zhèn)痛藥，另外，阿片類藥物成癮的孕婦需要用美沙酮或丁丙諾啡進(jìn)行維持治療。這些外源性的阿片類藥物也許會(huì)作用于神經(jīng)細(xì)胞上的阿片受體，干擾內(nèi)源性阿片通路，從而對(duì)發(fā)育中的大腦造成影響。然而，與全身麻醉藥神經(jīng)毒性被大家一致認(rèn)可不同，對(duì)于阿片類鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)毒性還存在著很多爭議，本文對(duì)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

阿片受體及內(nèi)源性阿片肽對(duì)發(fā)育中大腦的影響早期研究表明，小鼠胚胎發(fā)育至第11～12天時(shí)，在腦基底神經(jīng)節(jié)和中腦內(nèi)可以檢測到MOR和KOR mRNA的表達(dá)，并于孕中后期逐漸在其他腦區(qū)表達(dá)。至胚胎發(fā)育第16天，DOR開始在前腦側(cè)腦室周圍的皮層生發(fā)區(qū)表達(dá)［1-3］。但在出生之前，MOR 與KOR是腦內(nèi)主要表達(dá)的阿片受體，DOR在腦內(nèi)表達(dá)水平很低，不過對(duì)出生后才開始神經(jīng)發(fā)生的區(qū)域如海馬和小腦，DOR起到重要的調(diào)節(jié)作用［4］。3種阿片受體在神經(jīng)細(xì)胞中有不同程度的表達(dá)，Hauser等［5］通過體外培養(yǎng)小鼠小腦外顆粒層神經(jīng)元前體細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元前體細(xì)胞分泌腦啡肽類多肽，并表達(dá)MOR、DOR以及微量的KOR。在發(fā)育的早期階段，少突膠質(zhì)細(xì)胞首先表達(dá)MOR，隨后出現(xiàn)KOR的表達(dá)，體外培養(yǎng)中沒有發(fā)現(xiàn)DOR的表達(dá)，但一項(xiàng)在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在紋狀體與腦室下區(qū)，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞有少量DOR表達(dá)［1，6］。星形膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)3種阿片受體，有實(shí)驗(yàn)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的阿片受體分布情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與小腦和紋狀體區(qū)相比，皮層和海馬區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)更多的MOR，KOR在各腦區(qū)均勻分布，DOR在紋狀體分布較少［7］。

阿片受體數(shù)量在大腦發(fā)育階段明顯增多，阿片受體和內(nèi)源性阿片肽在神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及前體細(xì)胞的增殖、分化和存活中起重要調(diào)節(jié)作用［1，8］。不同阿片類物質(zhì)特異性激活不同受體，每種受體在不同神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞不同發(fā)育階段的作用不同，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育產(chǎn)生影響。Narita等［9］培養(yǎng)小鼠胚胎前額神經(jīng)多能干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)使用選擇性DOR激動(dòng)劑SNC80后，促進(jìn)了胚胎神經(jīng)多能干細(xì)胞的分化，同時(shí)caspase-3的表達(dá)減少，說明DOR有神經(jīng)保護(hù)功能，而MOR和KOR在多能干細(xì)胞階段卻沒有促分化和神經(jīng)保護(hù)功能。在神經(jīng)元發(fā)育過程中，MOR激活可以抑制神經(jīng)元DNA合成，選擇性δ2受體激活劑或甲硫腦啡肽可以抑制前體細(xì)胞分化，而δ1受體激活卻沒有這樣的生物學(xué)效應(yīng)［5］。同樣，膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育過程中，自身分泌腦啡肽和強(qiáng)啡肽，通過阿片受體調(diào)節(jié)自身發(fā)育：MOR激活可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖，對(duì)已成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞沒有影響，同時(shí)可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖；KOR的抑制則增加了少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡；DOR激活可以顯著減少膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞DNA的合成［8，10-11］。

阿片受體普遍存在于發(fā)育階段的神經(jīng)細(xì)胞中，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)通過與阿片受體復(fù)雜的相互作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖分化，圍術(shù)期應(yīng)用的阿片類藥物可能通過作用于不同阿片類受體或干擾正常的內(nèi)源性阿片通路，直接或間接地影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育，可能造成不良后果。

臨床常用阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)發(fā)育中大腦的影響

嗎啡 多項(xiàng)研究提示，嗎啡可以對(duì)發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，造成神經(jīng)病理學(xué)和行為學(xué)異常。Bajic等［12］研究表明，嗎啡對(duì)發(fā)育期神經(jīng)元的影響是區(qū)域性的，給出生后第1天的大鼠連續(xù)6天注射嗎啡可以引起皮層和杏仁核明顯的神經(jīng)元凋亡，而對(duì)海馬、下丘腦、水管周圍灰質(zhì)的影響不大。但是，也有研究表明，嗎啡對(duì)發(fā)育中的海馬同樣也會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［13］，并可以在分子水平改變海馬的基因表達(dá)［14］。而對(duì)于膠質(zhì)細(xì)胞的影響，不同的研究結(jié)果也不一致。Bajic等［12］的研究顯示，給新生大鼠反復(fù)多次注射嗎啡，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞沒有促凋亡作用。而Stiene-Martin等［1］對(duì)新生小鼠的研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)嗎啡的敏感性增強(qiáng)，單次皮下注射嗎啡可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞DNA的合成，從而影響其增殖。

孕期使用嗎啡也會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。Sadraie等［15］在大鼠懷孕第2周開始每天給予嗎啡口服，孕21天時(shí)剖宮產(chǎn)取出胎鼠，對(duì)新生鼠身體發(fā)育和腦發(fā)育進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，嗎啡組體重更輕、身長更短，大腦皮質(zhì)厚度較薄，神經(jīng)元細(xì)胞增殖受抑制且遷移速度減慢，表明在懷孕中期長期使用嗎啡，會(huì)使胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受到影響。Sun等［16］在胚胎發(fā)育第12～16天時(shí)，每日分別給母雞注射嗎啡20 mg/kg或生理鹽水，比較小雞在出生后第11天的行為學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)孕期使用嗎啡可以導(dǎo)致非哺乳動(dòng)物后代行為異常。此外，Lin等［17］在大鼠的研究證明，在胎兒期反復(fù)接觸嗎啡可以顯著降低突觸后致密斑95（PSD-95）蛋白和N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體3個(gè)亞基NR1、NR2A、NR2B的表達(dá)，以及減少PSD-95蛋白與NMDA的相互作用。PSD-95蛋白是膜下細(xì)胞支架特異性結(jié)構(gòu)，與NMDA受體動(dòng)態(tài)結(jié)合，在突觸后神經(jīng)元形成突觸復(fù)合體，此復(fù)合體參與重要的神經(jīng)生物學(xué)功能，比如學(xué)習(xí)和記憶。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嗎啡組幼鼠的行為學(xué)表現(xiàn)明顯差于對(duì)照組。嗎啡還可以調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)（杏仁核、海馬）突觸后興奮性神經(jīng)元的可塑性，改變樹突和棘突的形態(tài)，影響前額皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、尾狀核、伏隔核的突觸密度［18］。

然而，也有一些研究持相反的觀點(diǎn)。Massa等［19］在新生大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單次腹腔內(nèi)注射嗎啡并不能引起出生后7天或15天幼鼠的額葉皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，出生后第2周是神經(jīng)細(xì)胞突觸發(fā)生的高峰期，在此期內(nèi)，即使每天重復(fù)腹腔注射嗎啡，也不會(huì)影響錐體神經(jīng)元樹突的發(fā)育，不會(huì)影響突觸的密度。麻醉藥神經(jīng)毒性作用的機(jī)制仍不清楚，但有證據(jù)證明，疼痛和應(yīng)激本身對(duì)大腦發(fā)育也會(huì)產(chǎn)生不利影響，而鎮(zhèn)痛藥通過鎮(zhèn)痛和減少應(yīng)激反應(yīng)反而能起到一定的保護(hù)作用［20］。Duhrsen等［21］在出生后1～3天和1～5天幼鼠的4只腳掌上每天注射生理鹽水或4%甲醛溶液，用反復(fù)注射生理鹽水來模擬中等程度的疼痛，反復(fù)注射4%甲醛溶液，用來模擬重度炎性疼痛，結(jié)果表明，連續(xù)注射4%甲醛溶液3天和5天都可以誘發(fā)中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，而生理鹽水要連續(xù)注射5天后才能引起中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，嗎啡預(yù)處理則可以抑制疼痛造成的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)發(fā)育中的中樞神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。而且與空白對(duì)照組相比，單純使用嗎啡并不會(huì)誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Schuurmans等［22］認(rèn)為早產(chǎn)兒因有創(chuàng)性搶救操作，常需要應(yīng)用嗎啡，嗎啡是否對(duì)早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)有神經(jīng)毒性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)都對(duì)此存在爭議，不管是否會(huì)產(chǎn)生短期神經(jīng)生物學(xué)影響，但從長期的神經(jīng)發(fā)育來看，只要不是長期濫用，嗎啡似乎不會(huì)產(chǎn)生顯著的影響。當(dāng)然，這仍需要更多的前瞻性研究來評(píng)價(jià)嗎啡的神經(jīng)毒性。

美沙酮 Nassogne等［17］給孕8～18天的小鼠每日皮下注射美沙酮40 mg/kg（為臨床解毒劑量的40倍），并通過焦油紫染色和免疫組化染色，分別評(píng)價(jià)胚胎14、17天、出生當(dāng)天、出生后1、3、11天幼鼠的神經(jīng)突起、星形膠質(zhì)細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)以及神經(jīng)元遷移情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超治療劑量的美沙酮雖然會(huì)導(dǎo)致胎兒子宮內(nèi)發(fā)育遲緩，但是并不影響神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元遷移。

美沙酮常用于阿片成癮產(chǎn)婦的孕期維持治療。然而，圍產(chǎn)期使用美沙酮可以干擾紋狀體膽堿能神經(jīng)元的正常發(fā)育［23］。Barwatt等［24］通過研究美沙酮對(duì)D2/D3多巴胺受體的影響，發(fā)現(xiàn)美沙酮可以改變發(fā)育期大腦神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)的敏感性，使D2/D3多巴胺受體敏感性增強(qiáng)。D2/D3多巴胺受體敏化對(duì)阿片藥物依賴有長遠(yuǎn)影響，它們可以增強(qiáng)嗎啡的正性強(qiáng)化效應(yīng)和嗎啡戒斷治療中的負(fù)性強(qiáng)化效應(yīng)，此外D2/D3多巴胺受體還和精神分裂癥相關(guān)。Vestal-Laborde等［25］給孕7天的SD大鼠皮下置泵，連續(xù)28天每日持續(xù)給予美沙酮9 mg/kg，幼鼠出生后11、19天分析髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）表達(dá)量，出生16天后電鏡觀察髓鞘形成情況。研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期使用治療劑量的美沙酮可以改變幼鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成的進(jìn)程。與對(duì)照組相比，美沙酮組胼胝體區(qū)髓鞘化的軸突數(shù)量更多，髓鞘相關(guān)蛋白表達(dá)量上升。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，美沙酮在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的特殊階段對(duì)其產(chǎn)生影響，刺激少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞增殖、促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞成熟，雖然這種結(jié)果造成的長遠(yuǎn)影響尚不明確，但是在大腦發(fā)育階段，不合常理的加速少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟和髓鞘化，影響腦發(fā)育的同步化，可能并非有益。近年來的研究顯示，內(nèi)源性阿片物質(zhì)在少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和成熟時(shí)機(jī)上起到至關(guān)重要的作用，在大腦發(fā)育期使用阿片類藥物或用美沙酮做維持治療，可能干擾內(nèi)源性阿片物質(zhì)對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)，從而對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞系的正常發(fā)育過程產(chǎn)生影響［26］。

芬太尼及其同系物 關(guān)于芬太尼及其同系物對(duì)發(fā)育中大腦影響的資料非常有限。Catre等［27］給出生6～8天的幼鼠每天皮下注射芬太尼或生理鹽水，注射后立刻做腳掌切開處理，然后觀察第9～21天的生長發(fā)育和行為學(xué)情況。從短期結(jié)果看，出生后第9天，在體重、活動(dòng)評(píng)分、翻正反射方面，各組無差異。但從長期結(jié)果來看，芬太尼組的生長發(fā)育更好，焦慮程度更輕，且在行為學(xué)試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)于生理鹽水和空白對(duì)照組。這個(gè)研究提示，新生兒使用芬太尼也許是安全的。同樣，Sabir等［28］對(duì)新生豬的研究表明，24 h持續(xù)輸注芬太尼不會(huì)造成發(fā)育期大腦神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。

在兒科手術(shù)、孕婦非產(chǎn)科手術(shù)以及分娩時(shí)的EXIT手術(shù)中，瑞芬太尼是目前比較常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥。2014年，Tourrel等［29］通過體外實(shí)驗(yàn)探究瑞芬太尼對(duì)發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼不會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞的壞死，反而有抗凋亡作用，降低caspase-3和Bax蛋白的表達(dá)水平。其主要通過抑制內(nèi)源性凋亡途徑產(chǎn)生抗凋亡作用，實(shí)驗(yàn)表明，瑞芬太尼保護(hù)了線粒體的完整性，并降低內(nèi)源性凋亡途徑中蛋白caspase-9的表達(dá)水平，而對(duì)外源性凋亡通路中蛋白caspase-8的表達(dá)沒有影響。瑞芬太尼保護(hù)作用的靶點(diǎn)在大腦皮層淺層，這種保護(hù)作用可以被阿片類受體和NMDA的拮抗劑所拮抗。NMDA有抗凋亡和興奮毒性雙重作用，瑞芬太尼增強(qiáng)了NMDA的抗凋亡作用，卻不增加它的興奮毒性作用。瑞芬太尼的這種抗凋亡作用仍需要體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來證明。

總之，目前僅有的幾個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究表明，芬太尼及瑞芬太尼不會(huì)造成發(fā)育期動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞損傷，沒有神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，用于新生兒和幼兒可能是安全的，然而，這一結(jié)論仍有待于更多的動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)以及臨床數(shù)據(jù)的支持。

阿片受體激動(dòng)-拮抗藥 丁丙諾啡是阿片受體的激動(dòng)拮抗劑，對(duì)各型阿片受體均有較高的親和力，其中對(duì)MOR親和力最強(qiáng)，呈激動(dòng)作用；對(duì)DOR和KOR呈拮抗作用，并且，其激動(dòng)與拮抗作用和劑量有關(guān)系，主要用于阿片成癮人群的治療。在大腦發(fā)育階段，少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)阿片受體調(diào)節(jié)其發(fā)育，這時(shí)期使用丁丙諾啡就可能干擾此過程。Sanchez等［30］為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，將孕鼠皮下置泵每日注射丁丙諾啡0.3或1 mg/kg，并觀察幼鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育情況。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量丁丙諾啡顯著增加MBP的表達(dá)，而高劑量的丁丙諾啡則延遲MBP的表達(dá)。MBP作為少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育成熟的生化指標(biāo)，表明低劑量丁丙諾啡可以加速少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟和促進(jìn)髓鞘化形成，而高劑量則延遲這一過程。但在出生后26天，兩個(gè)劑量組髓鞘化軸突的直徑都顯著增加，而髓鞘卻不成比例地變薄，并且，使用丁丙諾啡后，髓鞘相關(guān)糖蛋白（myelin associated glycoprotein，MAG）的表達(dá)在出生后26天顯著高于正常。MAG在軸突外側(cè)的髓鞘中含量很豐富，它在調(diào)節(jié)軸突-膠質(zhì)細(xì)胞間相互聯(lián)系、啟動(dòng)髓鞘形成、調(diào)控髓鞘化軸突生長中起重要作用，由此可見，丁丙諾啡可以影響軸突的正常髓鞘化過程。Eschenroeder等［26］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丁丙諾啡劑量高低引起MBP表達(dá)不同，可能與髓鞘上的MOR和痛敏肽受體（nociceptin/orphanin FQ receptor，NOPR）有關(guān)，MOR的激活和一條包含NOPR的未知通路在少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟和髓鞘形成中起關(guān)鍵作用。因此，圍生期應(yīng)用丁丙諾啡可能改變這兩種促髓鞘形成通途間的平衡，從而影響髓鞘的發(fā)育。此外，懷孕期間每天使用丁丙諾啡，可以使新生鼠產(chǎn)生神經(jīng)行為學(xué)改變，出現(xiàn)抑郁表現(xiàn)，且這種行為學(xué)的改變伴隨著神經(jīng)元的減少［25］。丁丙諾啡還抑制神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化，使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及神經(jīng)生長因子（NGF）表達(dá)減少［23，31］。但是，同樣作為治療阿片成癮的藥物，與美沙酮不同，丁丙諾啡并不會(huì)對(duì)發(fā)育期大腦多巴胺受體的敏感性造成影響［24］。

結(jié)語發(fā)育中的大腦神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)阿片類受體，這些受體調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖分化和成熟。臨床上常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥通過阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。目前的研究結(jié)果表明，美沙酮和丁丙諾啡都會(huì)對(duì)發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞造成影響，嗎啡是否會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性尚存在爭議，芬太尼及其同系物不會(huì)造成發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞損傷。但這些證據(jù)都是建立在少量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，所以阿片類鎮(zhèn)痛藥是否會(huì)對(duì)發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞造成影響，仍需要大量的動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)來證明。

［1］Stiene-Martin A，Knapp PE，Martin K，et al.Opioid system diversity in developing neurons，astroglia，and oligodendroglia in the subventricular zone and striatum：Impact on gliogenesis in vivo［J］.Glia，2001，36（1）：78-88.

［2］Reznikov K，Hauser KF，Nazarevskaja G，et al.Opioids modulate cell division in the germinal zone of the late embryonic neocortex［J］.Eur J Neurosci，1999，11（8）：2711-2719.

［3］Leslie FM，Chen Y，Winzer-Serhan UH.Opioid receptor and peptide mRNA expression in proliferative zones of fetal rat central nervous system［J］.Can J Physiol Pharmacol，1988，76（3）：284-293.

［4］Hauser KF，Manqoura D.Diversity of the endogenous opioid system in development.Novel signal transduction translates multiple extracellular signals into neural cell growth and differentiation［J］.Perspect Dev Neurobiol，1998，5（4）：437-449.

［5］Hauser KF，Houdi AA，Turbek CS.Opioids intrinsically inhibit the genesis of mouse cerebellar granule neuronprecursors in vitro：differential impact ofμandδreceptor activation on proliferation and neurite elongation［J］.Eur J Neurosci，2000，12（4）：1281-1293.

［6］Knapp PE.Endogenous opioid system in developing normal and jimpy oligodendrocytes：μandκopioid receptors mediate differential mitogenic and growth responses［J］.Glia，1998，22（2）：189-201.

［7］Stiene-Martin A，Zhou R，Hauser KF.Regional，developmental，and cell cycle-dependent differences inμ，δ，andκ-opioid receptor expression among cultured mouse astrocytes［J］.Glia，1998，22（3）：249-259.

［8］Buch SK，Khurdayan VK，Lutz SE，et al.Glial-restricted precursors：patterns of expression of opioid receptors and relationship to human immunodeficiency virus-1 Tat and morphine susceptibility in vitro［J］.Neuroscience，2007，146（4）：1546-1554.

［9］Narita M，Kuzumaki N，Miyatake M，et al.Role of deltaopioid receptor function in neurogenesis and neuroprotection［J］.J Neurochem，2006，97（5）：1494 -1505.

［10］Knapp PE，Itkis OS，Zhang L，et al.Endogenous opioids and oligodendroglial function：possible autocrine/paracrine effects on cell survival and development［J］.Glia，2001，35 （2）：156-165.

［11］Stiene-Martin A，Hauser KF.Glial growth is regulated by agonists selective for multiple opioid receptor types in vitro［J］.J Neurosci Res，1991，29（4）：538-548.

［12］Bajic D，Commons KG，Soriano SG.Morphine-enhanced apoptosis in selective brain regions of neonatal rats［J］.Int J Dev Neurosci，2013，31（4）：258-266.

［13］Traudt CM，Tkac I，Ennis KM，et al.Postnatal morphine administration alters hippocampal development in rats［J］. J Neurosci Res，2012，90（1）：307-314.

［14］Juul SE，Beyer RP，Bammler TK，et al.Effects of neonatal stress and morphine on murine hippocampal gene expression［J］.Pediatr Res，2011，69（4）：285-292.

［15］Sadraie SH，Kaka GR，Sahraei H，et al.Effects of maternal oral administration of morphine sulfate on developing rat fetal cerebrum：a morphometrical evaluation［J］.Brain Res，2008，1245：36-40.

［16］Sun H，Che Y，Liu X，et al.Detour behavior changes associated with prenatal morphine exposure in 11-day-old chicks［J］.Int J Dev Neurosci，2010，28（3）：239-243.

［17］Lin CS，Tao PL，Jong YJ，et al.Prenatal morphine alters the synaptic complex of postsynaptic density 95 with N-methyl-D-aspartate receptor subunit in hippocampal CA1 subregion of rat offspring leading to long-term cognitive deficits［J］.Neuroscience，2009，158（4）：1326-1337.

［18］Beltran-Campos V，Silva-Vera M，Garcia-Campos ML，et al.Effects of morphine on brain plasticity［J］. Neurologia，2015，30（3）：176-180.

［19］Massa H，Lacoh CM，Vutskits L.Effects of morphine on the differentiation and survival of developing pyramidal neurons during the brain growth spurt［J］.Toxicol Sci，2012，130（1）：168-179.

［20］Davidson A，F(xiàn)lick RP.Neurodevelopmental implications of the use of sedation and analgesia in neonates［J］.Clin Perinatol，2013，40（3）：559-573.

［21］Duhrsen L，Simons SH，Dzietko M，et al.Effects of repetitive exposure to pain and morphine treatment on the neonatal rat brain［J］.Neonatology，2013，103（1）：35-43.

［22］Schuurmans J，Benders M，Lemmers P，et al.Neonatal morphine in extremely and very preterm neonates：its effect on the developing brain-a review［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（2）：222-228.

［23］Wu VW，Mo Q，Yabe T，et al.Perinatal opioids reduce striatal nerve growth factor content in rat striatum［J］. Eur J Pharmacol，2001，414（2-3）：211-214.

［24］Barwatt JW，Hofford RS，Emery MA，et al.Differential effects of methadone and buprenorphine on the response of D2/D3 dopamine receptors in adolescent mice［J］.Drug Alcohol Depend，2013，132（3）：420-426.

［25］Vestal-Laborde AA，Eschenroeder AC，Bigbee JW，et al. The opioid system and brain development：effects of methadone on the oligodendrocyte lineage and the early stages of myelination［J］.Dev Neurosci，2014，36（5）：409 -421.

［26］Eschenroeder AC，Vestal-Laborde AA，Sanchez ES，et al. Oligodendrocyte responses to buprenorphine uncover novel and opposing roles of mu-opioid-and nociceptin/ orphanin FQ receptors in cell development：implications for drug addiction treatment during pregnancy［J］.Glia，2012，60（1）：125-136.

［27］Catre D，Lopes MF，Cabrita AS.Lasting developmental effects of neonatal fentanyl exposure in preweanling rats ［J］.Anesthesiol Res Pract，2012，2012：180124.

［28］Sabir H，Bishop S，Cohen N，et al.Neither xenon nor fentanyl induces neuroapoptosis in the newborn pig brain ［J］.Anesthesiology，2013，119（2）：345-357.

［29］Tourrel F，de Lendeu PK，Abily-Donval L，et al.The antiapoptotic effect of remifentanil on the immature mouse brain：an ex vivo study［J］.Anesth Analg，2014，118（5）：1041-1051.

［30］Sanchez ES，Bigbee JW，F(xiàn)obbs W，et al.Opioid addiction and pregnancy：perinatal exposure to buprenorphine affects myelination in the developing brain［J］.Glia，2008，56（9）：1017-1027.

［31］Wu C，Hung C，Shen C，et al.Prenatal buprenorphine exposure decreases neurogenesis in rats［J］.Toxicol Lett，2014，225（1）：92-101.

The neurotoxicity effect of opioids on developing brain：articles review

PAN Bo，HUANG Shao-qiang△
（Department of Anesthesiology，Obstetrics and Genecology Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200090，China）

Opioid analgesics are widely used for analgesia，which relieve the pain by mimicking the function of the endogenous opioid peptides through opioid receptors in central nervous system.It is likely that neural cells express endogenous opioid peptides in a developmentally regulated manner，which modulate the genesis of neurons and glia in developing brain.Perinatal and infantal exposure to opioid analgesics interfere with brain maturation by disrupting normal opioid signalling and inhibiting the proliferation and differentiation of neural precursors.At Present，The effect of opioids on developing brain is still controversial.This article reviews the neurotoxicity of opiois analgesics using during brain maturation.

opioids； developing brain； neurotoxicity

R 614

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.05.019

2015-03-14；編輯：王蔚）

上海市自然科學(xué)基金（15ZR1404600）

△Corresponding author E-mail：timrobbins71@163.com

*This work was supported by the Municipul Natural Science Foundation of Shanghai（15ZR1404600）.