手術(shù)治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

任慶貴，李 昆，狄建忠

(上海市第六人民醫(yī)院，上海，200233)

代謝手術(shù)作為糖尿病新的治療方式之一，已成為糖尿病治療的一大突破。近年關(guān)于減重手術(shù)的大宗薈萃分析顯示，一些合并糖尿病的肥胖患者手術(shù)后糖尿病得到臨床緩解甚至是完全緩解［1-6］，目前美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American diabetes association，ADA)、世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)已認(rèn)可外科手術(shù)治療糖尿病的地位［7］，并將一系列顯著改善血糖的術(shù)式更正為代謝性手術(shù)(metabolic surgery)［8］，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心發(fā)布的2013年十大醫(yī)療創(chuàng)新項(xiàng)目將代謝性手術(shù)治療2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)列為創(chuàng)新之首。

1 手術(shù)方式

最早應(yīng)用于臨床的是胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(gastric bypass，GBP)，Pories 等［9］首先證實(shí)，GBP 治療病態(tài)肥胖癥患者時(shí)，也能控制合并T2DM 患者的血糖，隨著微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，GBP 逐漸被腹腔鏡Roux-en-Y 胃轉(zhuǎn)流術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)及腹腔鏡迷你胃轉(zhuǎn)流術(shù)(laparoscopic minigastric bypass，LMGB)取代。對(duì)于體重指數(shù)＞60 的重度肥胖患者，膽胰分流術(shù)可達(dá)到良好的減重效果［10］，Marceau 等［11］報(bào)道了對(duì)重度肥胖患者分兩步進(jìn)行的手術(shù)方式，首先行袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)，待體重得到初步控制后，再施行轉(zhuǎn)流手術(shù)，以達(dá)到安全減重的目的，此后有學(xué)者報(bào)道SG 作為獨(dú)立術(shù)式的術(shù)后隨訪［12］，結(jié)果顯示其手術(shù)效果并不遜于其他術(shù)式，SG 開始作為一種獨(dú)立的術(shù)式出現(xiàn)，隨著微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展同樣出現(xiàn)了腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)。Buchwald 等［13］的報(bào)道顯示，2003～2011年亞太地區(qū)SG 手術(shù)量顯著增加，Roux-en-Y 胃轉(zhuǎn)流術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)無明顯變化，而可調(diào)節(jié)式胃束帶術(shù)手術(shù)數(shù)量逐漸下降。目前國(guó)內(nèi)治療T2DM 的手術(shù)方式主要有:LRYGB、LSG。

2 手術(shù)適應(yīng)證

手術(shù)治療T2DM 近十年發(fā)展較為迅速，其手術(shù)適應(yīng)證亦日趨完善。最初美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院推薦有合并癥(如糖尿病)的重度肥胖患者［體重指數(shù)(body mass index，BMI)＞35］，或病態(tài)肥胖患者(BMI ＞40)，在內(nèi)科治療失敗的情況下選擇手術(shù)治療。Pories 等發(fā)現(xiàn)并證實(shí)胃旁路手術(shù)對(duì)T2DM 的治療效果以后，減重手術(shù)的重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到T2DM 的治療。其手術(shù)適應(yīng)證也隨之變化，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟建議BMI ＞30 且藥物治療欠佳的T2DM 患者可行代謝手術(shù)［7］。由于腹型肥胖患者發(fā)生心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，我國(guó)的代謝手術(shù)指征對(duì)于體重指數(shù)的要求與國(guó)外相比相對(duì)較低。IDF 發(fā)布的糖尿病治療指南中，建議亞洲2 型糖尿病患者的手術(shù)適應(yīng)證為BMI≥27.5。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)建議［14］體重指數(shù)≥27.5 的T2DM 患者，均可行代謝手術(shù)治療。此外，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)還對(duì)患者的病程及年齡做出了要求，建議糖尿病病程小于15年，且年齡為16～65 歲。

目前，應(yīng)用于臨床的代謝手術(shù)有多種，但其手術(shù)適應(yīng)證并未根據(jù)手術(shù)類型進(jìn)行明確細(xì)分，這也是目前廣泛討論的關(guān)于手術(shù)選擇的問題。長(zhǎng)期手術(shù)療效顯示，腹腔鏡GBP 后的糖尿病緩解率高于SG［6］，兩者體重控制效果無顯著差異［15］。而SG 創(chuàng)傷小于GBP，因此我院對(duì)于單純性肥胖，通常施行SG，而對(duì)于合并T2DM 的肥胖患者通常施行GBP。

3 降糖機(jī)制

近年關(guān)于手術(shù)降糖機(jī)制的研究較多，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為SG 降糖機(jī)制主要為減少能量的攝入與吸收，而GBP 除減少能量的攝入與吸收外，胃腸道激素改變、膽汁酸代謝及腸道菌群的變化均參與血糖的調(diào)節(jié)［16］。代謝手術(shù)后由于患者胃容量減少、消化道結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，食物攝入減少，食糜進(jìn)入遠(yuǎn)端小腸的時(shí)間縮短，導(dǎo)致能量的攝入與吸收減少。Campos 等［17］的研究顯示，兩種代謝手術(shù)均可明顯降低患者體內(nèi)游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)的水平。糖尿病伴肥胖患者血漿FFA 水平較高，Medina-Urrutia等［18］研究顯示，高水平的FFA 可通過活化蛋白激酶如蛋白激酶K 使胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)的絲氨酸殘基磷酸化作用增強(qiáng)，引起IRS 功能障礙，影響了胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致糖代謝障礙，從而增加患者胰島素抵抗水平。此外，F(xiàn)FA 還具有直接抑制胰島β 細(xì)胞分泌胰島素的作用，Hurwitz 等的報(bào)道顯示［19］，高水平的FFA 能引起血管內(nèi)皮障礙，抑制β 細(xì)胞分泌胰島素，引起糖尿病。而代謝手術(shù)能減少能量的攝入與吸收，通過降低患者體內(nèi)FFA 的水平，從而使患者血糖降低。

除減少能量的攝入與吸收、降低FFA 水平外，GBP 還可提高胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)分泌，GLP-1 主要由末段回腸與結(jié)腸的L 細(xì)胞合成釋放，可通過與GLP-1 受體結(jié)合增加胰島素合成、促進(jìn)胰島素分泌。Dirksen 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，RYGB 術(shù)后患者口服葡萄糖能引起GLP-1 水平升高，而靜脈注射葡萄糖卻不能使GLP-1 水平升高，提示術(shù)后消化道結(jié)構(gòu)的改變可引起GLP-1 水平升高。Bhutta 等［21］對(duì)T2DM 大鼠實(shí)行RYGB 術(shù)后發(fā)現(xiàn)，大鼠GLP-1/GLP-1 受體表達(dá)上調(diào)，血漿GLP-1 升高，胰島素分泌增多。

證實(shí)GLP-1 能促進(jìn)胰島素分泌。除此之外，RYGB 術(shù)后患者體內(nèi)的膽汁酸濃度升高，通過激活G 蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體(G-protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5)，也能提高GLP-1 分泌。Katsuma 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸能增加GLP-1 的分泌，而通過RNA 干擾劑抑制TGR5 的表達(dá)后，GLP-1的分泌明顯減少，表明膽汁酸的促GLP-1 分泌作用是通過激活TGR5 受體實(shí)現(xiàn)的，Holst 等［23］報(bào)道顯示，考來維綸(膽汁酸螯合劑)可使血漿GLP-1 濃度升高，改善T2DM 患者的糖代謝狀況。還有研究顯示，行代謝手術(shù)后，患者腸道菌群也伴隨胃腸道結(jié)構(gòu)而發(fā)生變化。Krajmalnik-Brown 等［24］發(fā)現(xiàn)胃轉(zhuǎn)流術(shù)后患者腸道內(nèi)變形菌綱類細(xì)菌顯著增多，而厚壁菌門細(xì)菌顯著減少。Liou 等［25］的報(bào)告顯示，胃轉(zhuǎn)流術(shù)后腸道中大腸桿菌、疣微菌門在腸道的比例迅速增加;將胃轉(zhuǎn)流術(shù)后小鼠腸道菌群轉(zhuǎn)移到非手術(shù)無菌小鼠體內(nèi)，這些受體小鼠在接受了上述菌群后，體重明顯下降，提示術(shù)后體重下降與腸道菌群的改變密切相關(guān)，而體重下降能降低患者胰島素抵抗，改善糖代謝。但目前關(guān)于腸道菌群改變使體重下降的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探究。

4 手術(shù)療效

目前尚無統(tǒng)一的糖尿病緩解標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)、IDF 的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)控制在6.5%以內(nèi)，ADA 定為＜7.0%，中國(guó)糖尿病控制指南中HbA1c 的理想控制目標(biāo)為6.5%以內(nèi)。與非手術(shù)治療相比，手術(shù)治療T2DM 可顯著提高糖尿病緩解率。Schauer 等［26］的一項(xiàng)1年隨訪報(bào)告顯示，藥物治療1年后，糖尿病緩解率為12%，而GBP 為42%，SG 為37%(緩解標(biāo)準(zhǔn):HbA1c 小于6.0%)。Mingrone 等［27］的2年隨訪報(bào)告更是顯示，藥物治療2年后，糖尿病緩解率為0，而GBP 為75%，膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)為95%(緩解標(biāo)準(zhǔn):HbA1c 小于6.5%)。以上隨訪治療均顯示手術(shù)治療T2DM 更能提高糖尿病緩解率。近期療效方面，代謝手術(shù)后短期內(nèi)即可獲得明顯的手術(shù)效果，Kiong 等［28］術(shù)后隨訪顯示，GBP 術(shù)后1 個(gè)月，HbA1c 水平下降14.1%;術(shù)后3 個(gè)月，HbA1c 水平下降25.0%。而Praveen等［29］的術(shù)后隨訪顯示，SG 后3 個(gè)月緩解率為80.0%，GBP術(shù)后3 個(gè)月緩解率為81. 3% (緩解標(biāo)準(zhǔn):HbA1c 小于7.0%)。上述資料均可看出代謝手術(shù)后患者短期內(nèi)即可獲得明顯的手術(shù)效果。遠(yuǎn)期療效方面，代謝手術(shù)后同樣具有較好的長(zhǎng)期療效。Schauer 等發(fā)表在新英格蘭上的權(quán)威隨訪報(bào)告顯示［6］，行GBP 后3年糖尿病緩解率為38%，SG 術(shù)后3年糖尿病緩解率為24%，對(duì)比口服藥物治療緩解率僅為5%(緩解標(biāo)準(zhǔn):HbA1c 小于6.0%)。臺(tái)灣李威杰醫(yī)生隨訪報(bào)告顯示［30］，行GBP 后5年糖尿病緩解率為66.7%(緩解標(biāo)準(zhǔn):HbA1c 小于6.5%)。上述資料可以看出，代謝手術(shù)不僅有較好的短期療效，其對(duì)血糖的長(zhǎng)期控制仍較穩(wěn)定。不僅如此，代謝手術(shù)還能長(zhǎng)期改善患者代謝紊亂的癥狀。Sj?str?m等的一項(xiàng)術(shù)后長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪記錄顯示［31］，與傳統(tǒng)治療相比，GBP 后10年患者的尿酸、甘油三酯、高密度脂蛋白均有明顯好轉(zhuǎn)(非手術(shù)治療組分別升高3.9%、2.2%、10.8%;手術(shù)治療組分別降低6.2%、16.3%、-24.0%)，由此可見對(duì)比非手術(shù)治療，代謝手術(shù)更有益于患者的健康。

5 未來展望

減肥手術(shù)已成為治療T2DM 的選擇之一，具有廣闊的發(fā)展前景，其手術(shù)指征、手術(shù)規(guī)范尚待進(jìn)一步完善，手術(shù)治療機(jī)制及如何更好地解決術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良的問題尚待進(jìn)一步探究。此外，新手術(shù)方式的開展及手術(shù)結(jié)合新技術(shù)的應(yīng)用(如基因治療、免疫治療)或許能帶來更好的治療效果。

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