外科手術(shù)在晚期胃癌治療中的價(jià)值與合理選擇

孫益紅

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· 述 評(píng)·

外科手術(shù)在晚期胃癌治療中的價(jià)值與合理選擇

孫益紅

迄今，晚期胃癌的臨床研究進(jìn)展甚微，有關(guān)外科手術(shù)治療的價(jià)值亦存在較大爭(zhēng)議。臨床上，應(yīng)明確晚期胃癌的概念并細(xì)化其分期，充分認(rèn)識(shí)根治手術(shù)、減瘤手術(shù)、姑息手術(shù)和探查手術(shù)的價(jià)值；應(yīng)基于多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)精確評(píng)估晚期胃癌病人病情，重視轉(zhuǎn)化治療的應(yīng)用，并根據(jù)治療目的合理選擇外科手術(shù)治療。

晚期胃癌；外科手術(shù)

由于早診早治理念的缺失，國(guó)人胃癌早期診斷率低，確診時(shí)已屬不可根治切除的晚期胃癌者屢見(jiàn)不鮮。長(zhǎng)期以來(lái)，由于對(duì)晚期胃癌診治研究的重視不夠，迄今，基于高級(jí)別循證證據(jù)的規(guī)范化治療模式尚未形成，外科手術(shù)作為唯一能夠獲得潛在治愈效果的治療方法，其在晚期胃癌治療中的價(jià)值存在諸多爭(zhēng)議。本文擬通過(guò)回顧該領(lǐng)域以往研究成果，并結(jié)合筆者臨床經(jīng)驗(yàn)，就晚期胃癌外科手術(shù)的價(jià)值和合理應(yīng)用展開(kāi)討論。

一、晚期胃癌的概念及其手術(shù)分類(lèi)

晚期胃癌是與可獲得潛在治愈效果的早中期胃癌相區(qū)別的一個(gè)臨床概念，即因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重的局部浸潤(rùn)，難以獲得根治性切除，因而為潛在治愈率極低的胃癌。目前臨床上晚期胃癌主要包括伴N3以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、腹腔脫落細(xì)胞陽(yáng)性(Cyt+)或腹腔種植性轉(zhuǎn)移，以及部分伴嚴(yán)重局部浸潤(rùn)難以根治切除者。

臨床上按照手術(shù)的目的，可將晚期胃癌的手術(shù)分成四類(lèi)。第一類(lèi)為根治性手術(shù)，包括標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)、聯(lián)合其他臟器切除的擴(kuò)大切除術(shù)以及D2以上淋巴結(jié)清掃的擴(kuò)大清掃術(shù)。第二類(lèi)為減瘤手術(shù)，是指在無(wú)腫瘤引起的出血、梗阻或疼痛等癥狀的情況下，為減少腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)病人壽命，而施行的胃切除術(shù)和/或其他臟器切除術(shù)。第三類(lèi)為姑息手術(shù)，系指為了緩解晚期胃癌并發(fā)的出血、穿孔、梗阻等嚴(yán)重癥狀而進(jìn)行的非以切除腫瘤為目的手術(shù)，包括姑息性胃切除術(shù)或單純胃空腸吻合術(shù)等，部分姑息手術(shù)在緩解癥狀的同時(shí)也可降低腫瘤負(fù)荷。第四類(lèi)手術(shù)為探查手術(shù)，包括剖腹探查以及腹腔鏡探查手術(shù)，目的在于更準(zhǔn)確地進(jìn)行腫瘤分期評(píng)估，并最終判斷腫瘤的可切除性及其潛在治療價(jià)值。

二、晚期胃癌外科手術(shù)的價(jià)值

晚期胃癌治療的目的主要是緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存，文獻(xiàn)報(bào)道中位生存期僅6～15個(gè)月，長(zhǎng)期生存者少見(jiàn)。鑒于對(duì)大多數(shù)晚期胃癌而言，手術(shù)難以達(dá)到治愈的目的，因此包括美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和日本胃癌協(xié)會(huì)(JGCA)在內(nèi)的《胃癌治療指南》均推薦采用以全身化療、靶向藥物治療等為主的內(nèi)科治療，而對(duì)外科手術(shù)治療持非常慎重的態(tài)度。然而，作為胃癌治療的基石和目前唯一可以獲得潛在治愈效果的治療方法，現(xiàn)階段外科手術(shù)在晚期胃癌的治療中仍具有重要價(jià)值。

(一)根治手術(shù)

理論上講，晚期胃癌通常難以通過(guò)手術(shù)切除達(dá)到治愈目的，但是臨床上通過(guò)以手術(shù)為主的綜合治療而獲得長(zhǎng)期生存者并不鮮見(jiàn)，尤其多見(jiàn)于以N3、H1或P1作為唯一不可治愈因素的病人。作為M1的一種特殊類(lèi)型，N3以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多意味著腫瘤難以根治切除，然而有研究發(fā)現(xiàn)，部分病例仍可能從擴(kuò)大根治手術(shù)中獲益。Tokunaga等[1]發(fā)現(xiàn)，胃竇近幽門(mén)管癌，特別是累及十二指腸者易出現(xiàn)13、14v組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行包括13、14v組淋巴結(jié)在內(nèi)的擴(kuò)大清掃術(shù)后部分病人可獲得治愈效果。此外，第6組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者14v組陽(yáng)性率顯著增高，部分病人行包括14v組在內(nèi)的擴(kuò)大清掃術(shù)仍可獲得治愈效果，有數(shù)據(jù)顯示，14v組陽(yáng)性者5年生存率可達(dá)11.3%。因此，2010版日本《胃癌治療指南》仍認(rèn)可對(duì)具有上述臨床病理特征的遠(yuǎn)端胃癌病人施行擴(kuò)大清掃術(shù)的價(jià)值。雖然回顧性研究顯示，第二站淋巴結(jié)陽(yáng)性者可從16組淋巴結(jié)清掃中獲益，但是JCOG9501研究[2]已證實(shí)預(yù)防性16組淋巴結(jié)清掃并無(wú)顯著價(jià)值；對(duì)于無(wú)其他不可治愈因素的病人，D2+16組淋巴結(jié)清掃盡管有可能達(dá)成R0切除，亦有部分病人可獲得治愈效果，但通常預(yù)后不良，此類(lèi)病人根治手術(shù)的價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

伴血行轉(zhuǎn)移的晚期胃癌在臨床上并不少見(jiàn)，然而適合施行根治手術(shù)者主要限于一些高度選擇的以H1作為唯一不可治愈因素的病人。一般認(rèn)為，聯(lián)合肝臟切除主要適用于無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他臟器轉(zhuǎn)移，無(wú)腹膜種植轉(zhuǎn)移，且胃癌原發(fā)灶可根治性切除者，部分病人可獲長(zhǎng)期生存。胃癌肝轉(zhuǎn)移適合行肝切除者僅10%～20%，手術(shù)效果爭(zhēng)議較大。研究顯示，術(shù)后中位生存期為5～31個(gè)月，1年生存率為15%～77%，5年生存率為0～38%[3]。10年前筆者曾為10余例胃癌肝轉(zhuǎn)移病人施行根治性胃切除聯(lián)合肝切除術(shù)，其中有2例至今仍無(wú)瘤生存[4]。近10年來(lái)，筆者所在單位常規(guī)采用非手術(shù)治療處理胃癌肝轉(zhuǎn)移，未有1例獲5年以上生存者。筆者認(rèn)為，對(duì)于一些高度選擇的病人，根治性胃切除聯(lián)合肝切除的價(jià)值是毋庸置疑的。未來(lái)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類(lèi)病人的分子分型和精確而細(xì)化的分期，從而篩選出最有可能獲益的病人進(jìn)行外科治療。

腹腔脫落細(xì)胞陽(yáng)性(Cyt1)是影響胃癌病人預(yù)后的獨(dú)立因素，罕有Cyt1者單純化療獲得長(zhǎng)期生存的報(bào)道，雖經(jīng)根治手術(shù)，療效亦明顯遜于Cyt0者。Cyt1但無(wú)明顯腹膜種植者(P0 Cyt1)施行根治性手術(shù)的價(jià)值一直存在爭(zhēng)議[5]。新治療策略的提出，如新輔助化療、手術(shù)和術(shù)后輔助化療的續(xù)貫療法，為這類(lèi)病人贏得了更好的預(yù)后(5年生存率14%～40%)；另有研究提示，手術(shù)根治度是影響此類(lèi)病人預(yù)后的獨(dú)立因素。上述研究證實(shí)了P0 Cyt1病人根治手術(shù)的價(jià)值，然而，至今尚不明確，哪些病人更能從根治手術(shù)中獲益[6]。對(duì)于P1以上病人，雖不乏根治切除術(shù)后長(zhǎng)期生存的報(bào)道，但總體療效更差。概因此類(lèi)病人病期更晚，所謂根治手術(shù)通常也只能起到減瘤手術(shù)的效果，相關(guān)療效評(píng)價(jià)下文仍將述及。

轉(zhuǎn)化治療是近年來(lái)晚期胃癌研究進(jìn)展最多的領(lǐng)域，對(duì)于轉(zhuǎn)化治療后病情緩解的病例，外科手術(shù)的價(jià)值尚未明確。然而對(duì)于轉(zhuǎn)化治療后可以獲得根治性切除機(jī)會(huì)的病例，外科手術(shù)價(jià)值逐漸被肯定。2012年日本一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，對(duì)不可切除晚期胃癌采用“SP方案”轉(zhuǎn)化治療后再施行外科手術(shù)，結(jié)果顯示，全組中位生存期為31.4個(gè)月，3年生存率為31%，其中13例獲R0切除者中位生存期為50.1個(gè)月，3年生存率高達(dá)53.8%[7]。來(lái)自日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究結(jié)果同樣令人鼓舞，28例Ⅳ期病人采用以S-1為基礎(chǔ)的化療后再接受以根治為目的的手術(shù)，其中93%獲得了R0切除，該組病人中位生存期為29個(gè)月，5年生存率達(dá)34.4%[8]。上述研究提示，晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療后根治手術(shù)價(jià)值的評(píng)價(jià)是非常值得探討的問(wèn)題，也是未來(lái)重要的研究方向。

(二)減瘤手術(shù)

研究顯示，減瘤手術(shù)并發(fā)癥率高達(dá)49%，手術(shù)死亡率高達(dá)21%，中位生存期3～24個(gè)月，總體效果并不理想。然而，有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生選擇性地采用減瘤手術(shù)，仍有可能取得優(yōu)于非手術(shù)治療的效果。2009年，JGCA年度報(bào)告顯示，未接受腫瘤切除術(shù)的胃癌病人5年生存率僅為1.5%，而施行切除術(shù)的Ⅳ期胃癌5年生存率高達(dá)14.9%。Miner等[9]的研究結(jié)果也顯示，以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量為目的的姑息手術(shù)組和減瘤手術(shù)組總的死亡率和并發(fā)癥率無(wú)明顯差異，但減瘤手術(shù)組中位生存期顯著長(zhǎng)于姑息手術(shù)組(13.5個(gè)月與8.3個(gè)月，P<0.001)。

Saito等[10]研究發(fā)現(xiàn)，低腫瘤負(fù)荷者減瘤手術(shù)效果較好，僅有一個(gè)不可治愈因素者最有可能取得生存獲益。荷蘭Dutch研究(Lancet,1995,345:745-748.)登記了285例經(jīng)手術(shù)探查證實(shí)伴有不可治愈因素的病例，其中減瘤手術(shù)組中位生存期顯著長(zhǎng)于未切除組(8.1個(gè)月與5.4個(gè)月)；該研究還發(fā)現(xiàn)，僅有一個(gè)非治愈因素時(shí)，減瘤手術(shù)可以帶來(lái)近4個(gè)月的生存獲益(10.5個(gè)月與6.7個(gè)月，P=0.034)，而當(dāng)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上不可治愈因素時(shí)，減瘤手術(shù)后生存獲益不明顯；此外，70歲以下病人術(shù)后并發(fā)癥率和手術(shù)死亡率低，更可能從減瘤手術(shù)中獲益。Hioki等[11]的研究同樣支持腫瘤負(fù)荷與減瘤手術(shù)的預(yù)后相關(guān)，以腹膜種植轉(zhuǎn)移程度作為主要因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，P1、P2、P3間的1年生存率差別甚大，分別為69.2%、64.7%和35.2%；多因素分析發(fā)現(xiàn)腹膜播散程度和化療是腹膜種植轉(zhuǎn)移病人減瘤手術(shù)后僅有的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素；此外，P1、P2病人的預(yù)后還與腫瘤分化程度相關(guān)，分化良好的病人3年、5年生存率分別為45.5%和27.3%，而分化差者僅為22.2%和11.1%；該研究中P3病人的中位生存期僅9個(gè)月，與SPIRITS研究[12]報(bào)告的13個(gè)月差別較大，因此P3病人是否能從減瘤手術(shù)中獲益還存在較大的爭(zhēng)議。Mariette等[13]研究發(fā)現(xiàn)，ASA評(píng)分Ⅲ～Ⅳ者術(shù)后死亡率是Ⅰ～Ⅱ者的3倍，僅評(píng)分Ⅰ～Ⅱ病人可能從減瘤手術(shù)中獲益。病人一般狀況也是減瘤手術(shù)能否取得生存獲益的重要因素。

胃癌伴卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)施行減瘤手術(shù)可有效延長(zhǎng)部分病人的生存期，影響減瘤手術(shù)預(yù)后的主要因素包括同時(shí)性抑或異時(shí)性轉(zhuǎn)移、是否合并其他不可治愈因素、是否聯(lián)合胃切除以及術(shù)后腫瘤殘余量等。異時(shí)性轉(zhuǎn)移者、卵巢轉(zhuǎn)移作為唯一不可治愈因素者、聯(lián)合胃切除者以及R0切除者預(yù)后較好?；仡櫺匝芯匡@示，同時(shí)性和異時(shí)性轉(zhuǎn)移術(shù)后中位生存時(shí)間可達(dá)16.5個(gè)月和22.9個(gè)月，然而與肝轉(zhuǎn)移相比，胃癌伴卵巢轉(zhuǎn)移者通常較年輕、腫瘤分化較差、生物學(xué)行為更惡劣，手術(shù)治療的效果亦較差，即使施行根治性胃切除聯(lián)合雙側(cè)卵巢切除，達(dá)到R0切除要求，亦罕有長(zhǎng)期生存者。因此，筆者認(rèn)為，此類(lèi)病人接受的所謂根治手術(shù)本質(zhì)上都屬于減瘤手術(shù)，雖有可能延長(zhǎng)病人生存期，卻無(wú)法獲得潛在的治愈效果。

必須強(qiáng)調(diào)的是，上述關(guān)于晚期胃癌減瘤手術(shù)的研究主要是回顧性的，循證級(jí)別均較低。因此，對(duì)于減瘤手術(shù)的效果不能過(guò)于樂(lè)觀，特別是在內(nèi)科治療已經(jīng)可以顯著延長(zhǎng)相當(dāng)一部分晚期胃癌病人生存期的情況下，未來(lái)需要更多關(guān)注的是，減瘤手術(shù)能否進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)化治療后病人的預(yù)后？其療效仍有待設(shè)計(jì)良好的多中心RCT研究加以證實(shí)和評(píng)價(jià)。

(三)姑息手術(shù)

常用術(shù)式包括姑息性胃切除術(shù)、胃空腸吻合術(shù)和內(nèi)鏡支架置入術(shù)等。晚期胃癌并發(fā)急性大出血或穿孔時(shí)，急診手術(shù)的搶救價(jià)值毋庸置疑。伴有慢性持續(xù)性出血或梗阻癥狀的病人，姑息性胃切除術(shù)可以緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，且可以顯著延長(zhǎng)部分病人的生存期。因此，對(duì)于此類(lèi)病人施行姑息性胃切除的價(jià)值爭(zhēng)議較少，無(wú)論是急診或擇期手術(shù)，均為首選術(shù)式，尤其適用于以出血作為主要癥狀的病人。

胃空腸吻合是緩解胃流出道梗阻最常用術(shù)式，術(shù)后多數(shù)病人梗阻癥狀可明顯緩解，并恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食，手術(shù)并發(fā)癥和死亡率高是影響其療效的主要因素。日本一項(xiàng)多中心回顧研究顯示[14]，211例伴流出道梗阻的晚期胃癌病人接受胃空腸吻合術(shù)，203例術(shù)后恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食，術(shù)后1個(gè)月平均GOOSS評(píng)分從基線(xiàn)狀態(tài)的1.1提高到2.5，且術(shù)后6個(gè)月時(shí)維持在2以上，術(shù)后1年生存率為31%，手術(shù)近、遠(yuǎn)期效果均較理想。惟術(shù)后并發(fā)癥率和手術(shù)死亡率均較高(22%和6%)，住院期間總死亡率達(dá)11%。

內(nèi)鏡支架置入術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，理論上講是替代胃空腸吻合術(shù)的理想方法。然而，隨著臨床推廣應(yīng)用，其缺點(diǎn)也逐漸顯現(xiàn)，主要表現(xiàn)為支架移位和再次梗阻等遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此，并不能夠完全達(dá)到胃空腸吻合術(shù)的效果。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[15]，支架置入后遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)高于胃空腸吻合術(shù)，與支架置入相比，胃空腸吻合術(shù)能夠更久地保持流出道通暢，研究還發(fā)現(xiàn)，ECOG 0～1分的病人胃空腸吻合術(shù)后生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于支架置入者，而ECOG 2分的病人則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)納入1 046例支架置入和297例胃空腸吻合病例的薈萃分析顯示[16]，兩者手術(shù)成功率分別為96%和100%。就解除梗阻癥狀、恢復(fù)進(jìn)食而言，前者顯著優(yōu)于后者(89%與72%)，但支架置入組復(fù)發(fā)梗阻的百分率較高(18%與1%)，其中既有腫瘤生長(zhǎng)的因素也有食物阻塞的原因。兩組危及生命或者需要外科處理的嚴(yán)重并發(fā)癥率無(wú)顯著差異。支架置入組住院時(shí)間顯著短于胃空腸吻合術(shù)組(7 d與13 d)，中位生存時(shí)間同樣較短(105 d與164 d)，由于納入該薈萃分析的資料缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究病例，并不足以做出支架置入術(shù)與胃空腸吻合術(shù)孰優(yōu)孰劣的結(jié)論。為此，Jeurnink等[17]開(kāi)展了一項(xiàng)RCT研究，旨在前瞻性比較胃空腸吻合術(shù)與支架置入術(shù)的療效，然而，因過(guò)半病人自愿選擇相對(duì)微創(chuàng)的支架置入治療，致使該研究不得不提前中止，并未能得出明確結(jié)論。

(四)探查手術(shù)

在腹腔鏡技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床之前，相當(dāng)一部分晚期胃癌是在剖腹探查之后才獲得確診的。然而，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的晚期胃癌，單純剖腹探查手術(shù)的危害是顯而易見(jiàn)的。腹腔鏡探查兼具微創(chuàng)、全面、直觀的特點(diǎn)，借助腹腔鏡探查和腹腔灌洗脫落細(xì)胞學(xué)檢查，可明確有無(wú)腹腔種植或脫落癌細(xì)胞是否陽(yáng)性，從而作出更精確的分期評(píng)估，作為一種常規(guī)診斷手段，未來(lái)必將越來(lái)越多地用于胃癌治療前評(píng)估。

三、外科手術(shù)的合理選擇

晚期胃癌病人的臨床背景千差萬(wàn)別，為最大程度實(shí)現(xiàn)緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存的治療目的，晚期胃癌手術(shù)治療的決策至關(guān)重要。為做好臨床決策，外科醫(yī)生必須確立以下理念：①基于多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)(MDT)對(duì)晚期胃癌進(jìn)行精確評(píng)估和細(xì)化分期，是外科手術(shù)得以合理應(yīng)用的前提；②晚期胃癌手術(shù)治療價(jià)值，應(yīng)在MDT的框架下加以評(píng)估，轉(zhuǎn)化治療序貫外科手術(shù)是未來(lái)晚期胃癌綜合治療研究的重要方向；③樹(shù)立爭(zhēng)取病人利益最大化的臨床研究理念，鼓勵(lì)病人加入臨床研究。

制定晚期胃癌手術(shù)方式時(shí)尚應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①擬行手術(shù)治療、新輔助化療或轉(zhuǎn)化化療的晚期胃癌病人，若無(wú)明顯禁忌證，腹腔鏡探查手術(shù)宜作為常規(guī)診斷方法加以推薦；有條件的單位應(yīng)盡可能避免單純剖腹探查術(shù)。②對(duì)于經(jīng)充分評(píng)估認(rèn)為有可能根治性切除的晚期胃癌，宜爭(zhēng)取行根治切除；為取得更好的療效，應(yīng)重視多學(xué)科協(xié)作和轉(zhuǎn)化治療的價(jià)值，并根據(jù)病人具體情況選擇最優(yōu)化的個(gè)體化綜合治療方案。③減瘤手術(shù)主要適用于僅有單個(gè)不可治愈因素的病人，尤其是腫瘤負(fù)荷較低、年紀(jì)較輕、一般狀況好、腫瘤生物學(xué)行為良好的病人。④并發(fā)出血、穿孔、流出道梗阻等嚴(yán)重癥狀的病人，若能安全切除，則應(yīng)常規(guī)施行姑息性胃切除術(shù)；伴流出道梗阻者，若切除困難或有危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)首選胃空腸吻合術(shù)；而對(duì)于一般狀況不佳、預(yù)期生存時(shí)間較短的病人，支架置入則可能是更為明智的選擇。

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Value of surgical treatment in advanced gastric cancer

SunYihong,

DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai200032,China

Correspondingauthor:SunYihong,Email:sun.yihong@zs-hospital.sh.cn

Up to now, little progress has been made in the surgical treatment of advanced gastric cancer. And there is an ongoing heated debate on the value of surgery. Clinically, the concept of staging system for advanced gastric cancer should be precisely clarified. And the types of radical, reductive, palliative and exploratory surgeries are distinctly defined. Based upon multi-disciplinary cooperation, an optimal therapeutic regimen with or without conversional treatments may be selected and individualized.

Advanced gastric cancer; Surgical treatment

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科

孫益紅，Email: sun.yihong@zs-hospital.sh.cn

R605

C

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.01.003

2015-01-08)