結(jié)直腸癌現(xiàn)代診治理念的一些思考

蘭平 何曉生

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結(jié)直腸癌現(xiàn)代診治理念的一些思考

蘭平 何曉生

結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療不斷深入，現(xiàn)代診治理念也在不斷完善。然而，在結(jié)直腸癌診治的過程中，應(yīng)注意避免“過度治療”，即根治性治療的前提下避免過度治療，避免擴大輔助治療指征而導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，無法控制腫瘤進展的情況下尋找退路。同時，應(yīng)該重視腫瘤本身生物學(xué)特性及術(shù)后并發(fā)癥對結(jié)直腸癌療效的影響。

結(jié)直腸癌；診斷；治療；理念

隨著2010年衛(wèi)生部《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》的制定及全國巡講推廣[1]，目前我國結(jié)直腸癌的診治水平應(yīng)該說有了很大的提高，特別是對治療前疾病的全面評估、早診早治、腹腔鏡微創(chuàng)治療等理念已得到了國內(nèi)大多數(shù)專家的認可。結(jié)直腸癌治療的多學(xué)科協(xié)作在國內(nèi)也已走在疾病綜合治療模式的前列，不再單純歸屬于外科。在現(xiàn)代診治理念不斷完善的基礎(chǔ)上，筆者對以下幾個問題作簡單的剖析，希望能引起同行的重視，更期望能為結(jié)直腸癌的診治帶來新的研究方向。

一、避免結(jié)直腸癌的“過度治療”

目前，結(jié)直腸癌總體5年總生存率為50%～60%，在眾多實體腫瘤中療效相對較好[2-3]。新的治療模式、治療理念和新藥物在不斷更新，結(jié)直腸癌的治療療效正逐步提升。然而，在不斷推崇地提高生存時間和生存質(zhì)量的同時，也應(yīng)避免結(jié)直腸癌“過度治療”。這里的“過度治療”指的是以下幾個方面：根治性治療的前提下避免過度治療；避免擴大輔助治療指征而導(dǎo)致的毒副反應(yīng)；無法控制腫瘤進展的情況下尋找退路。

腫瘤的根治性切除是結(jié)直腸癌的唯一治愈方式。腫瘤的切除目前包括經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)肛門早期癌的切除、腹腔鏡或開腹下結(jié)直腸癌根治術(shù)。pT1病變可經(jīng)內(nèi)鏡下或經(jīng)肛門局部切除，這樣應(yīng)盡可能減少造成過度治療的追加切除。追加治療的標(biāo)準(zhǔn)是：①垂直殘端癌累及，即癌從黏膜下層殘端突破；②黏膜下層(SM)浸潤深度達1 000 μm以上；③脈管浸潤陽性；④低分化腺癌、印戒細胞癌、黏液腺癌。除達到以上標(biāo)準(zhǔn)需追加伴隨淋巴結(jié)清掃的腸切除術(shù)以外，其余皆不需要接受追加切除。而在伴隨淋巴結(jié)清掃的根治性腸切除術(shù)中，腹腔鏡是否能夠代替?zhèn)鹘y(tǒng)開腹入路？據(jù)文獻報道，腹腔鏡手術(shù)時間雖相對較長，但短期療效好，如出血量少、腸功能恢復(fù)快、住院時間短，而且并發(fā)癥發(fā)生率、腫瘤復(fù)發(fā)率及生存率則差異不大[4-5]。當(dāng)然，腹腔鏡在直腸癌中的應(yīng)用仍存在爭議。尤其MRC CLASICC試驗反映腹腔鏡手術(shù)組的局部復(fù)發(fā)率和生存率雖沒有明顯差異，但其外科切緣陽性率較高，考慮可能因低位直腸腸管的離斷和吻合操作難度較高[6]。但是，隨時間的推移、手術(shù)器械的拓新以及經(jīng)驗的積累，近年來發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)時間反而更短，直腸在腹腔鏡下的離斷與吻合問題已迎刃而解。應(yīng)強調(diào)的是，橫結(jié)腸癌、高度肥胖、腹腔粘連嚴重、腫瘤浸潤漿膜以外組織者，慎重選擇腹腔鏡手術(shù)。

避免因輔助治療過程中其副反應(yīng)，首先必須明確輔助治療的必要性。有關(guān)新輔助治療模式在我國正努力地推廣當(dāng)中。對于直腸癌，術(shù)前放化療是否有效？歐美國家已有多項研究證實新輔助放化療可降低直腸癌局部復(fù)發(fā)率，但無法改善生存率，在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南里也提及對于臨床診斷Ⅲ期的病人推薦行新輔助治療[7]。而日本大腸癌專門機構(gòu)提出，對于下段進展直腸癌，進行標(biāo)準(zhǔn)的全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)+側(cè)方淋巴結(jié)清掃，生存率和局部復(fù)發(fā)率均較為良好。有研究表明，術(shù)前放療后是否側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)兩組間復(fù)發(fā)率和總生存率均無顯著差異，但該研究病例數(shù)較少，報告意義有一定的局限性[8]。同時他們認為，術(shù)前放療存在腸道功能異常、排便功能障礙、性功能障礙及出現(xiàn)繼發(fā)性癌等副作用。至此，新輔助治療的方案需要進一步的探討。筆者所在單位正在牽頭進行一項探討單純新輔助化療是否可以替代新輔助放化療的研究，盡可能避免因放療導(dǎo)致的嚴重副反應(yīng)，目前結(jié)果正在總結(jié)中，初步結(jié)果與早期設(shè)計目標(biāo)相似。

對于晚期結(jié)直腸癌病人，尚有很多未能解決的問題，其中包括：對于可切除肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，是否選擇原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移瘤同期切除，抑或選擇分期切除？不可切除的遠處轉(zhuǎn)移，切除原發(fā)癌是否有效？直腸癌局部復(fù)發(fā)的切除指征是什么？對無法切除的局部復(fù)發(fā)型直腸癌，放化療是否有效？晚期結(jié)直腸癌常常會表現(xiàn)出不同的臨床問題，對此選擇一種更為有效的方法似乎需要經(jīng)過一個漫長的循證醫(yī)學(xué)論證的過程。如果病人因出現(xiàn)腸道梗阻、腸道出血或腹腔感染等內(nèi)科保守治療難以控制的情況下，出于處理并發(fā)癥而做出的“激進”性治療是無可爭議的。但是，在無癥狀或輕微癥狀的時候，應(yīng)該慎重考慮治療的方案，尤其是外科的介入。

二、重視腫瘤的生物學(xué)特性

目前，國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)是TNM分期系統(tǒng)，也應(yīng)用于結(jié)直腸癌中。Ⅰ期通常是相對早期的，有著相對較好的預(yù)后。分期越高則意味著腫瘤進展程度越高，預(yù)后越差。然而，在實際的臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)部分Ⅱ期結(jié)直腸癌病人，其生存預(yù)后反而較Ⅲ期病人更差。這提示，TNM分期系統(tǒng)尚存在著不可避免的局限性。近些年不斷有學(xué)者提出，在評估腫瘤惡性程度及預(yù)后時腫瘤局部免疫微環(huán)境非常重要。大多數(shù)實體腫瘤可誘導(dǎo)宿主的免疫反應(yīng)，從而在腫瘤累及的組織局部形成免疫微環(huán)境，發(fā)揮免疫監(jiān)視、抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤局部免疫微環(huán)境獨立于傳統(tǒng)的TNM分期，可能成為直接評估結(jié)直腸癌病人生存期的獨立因素[9]。部分學(xué)者也嘗試建立全新的免疫分期，然而至今尚未有推廣的適合分期的出現(xiàn)，總體的評估效果并不佳。那么，這種同一TNM分期下導(dǎo)致預(yù)后的差異是什么，值得我們進一步的思考。

既往文獻認為，不同種類的腫瘤細胞具有共同的生物學(xué)特性，這種特性表現(xiàn)為增殖與分化調(diào)控的失調(diào)以及具有浸潤性和轉(zhuǎn)移性，在臨床上也表現(xiàn)為腫瘤的“自主性”特征。因此，腫瘤細胞不同于正常細胞，也有別于修復(fù)性增生的細胞。根據(jù)其自主性的不同，腫瘤細胞在分化狀態(tài)上可表現(xiàn)有差異，而這種差異是可以通過一些內(nèi)源性或外源性化學(xué)物質(zhì)加以改變的。對惡性腫瘤細胞的低分化進行逆轉(zhuǎn)，將成為腫瘤治療的新策略之一。這里提出了另一個問題是臨床上遇到的結(jié)直腸癌，臨床診斷TNM分期僅代表著腫瘤病人橫斷面的信息，并不能反映腫瘤本身的進展過程。也就是說，臨床診斷為Ⅱ期的結(jié)直腸癌總病程可能只有半年，而Ⅲ期病人可能已經(jīng)經(jīng)歷了2年的病程。從腫瘤的生物學(xué)特性來說，Ⅱ期病人腫瘤惡性程度有可能較Ⅲ期病人差，在這樣的情況下出現(xiàn)預(yù)后的差異是可理解的。單靠分化程度去評估腫瘤的良惡性過于主觀、單薄，我們的目的應(yīng)該在所有同一TNM分期的病人里尋找區(qū)分腫瘤生物學(xué)特性的特異指標(biāo)，從而指導(dǎo)進一步治療。

三、重視術(shù)后并發(fā)癥的遠期影響

結(jié)直腸癌術(shù)后常見并發(fā)癥為吻合口瘺和吻合口狹窄，術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)可明顯降低病人的生活質(zhì)量，甚至危及生命?？墒?，術(shù)后并發(fā)癥的遠期影響卻是結(jié)直腸癌后期治療棘手的問題。

吻合口瘺對結(jié)直腸癌病人術(shù)后的遠期影響是存在爭議的[10-12]。大部分學(xué)者認為，在行結(jié)直腸癌根治術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺將會增加腫瘤的局部復(fù)發(fā)[11-12]。即便今天，剛剛收錄在Ann Surg的文獻就與之前同樣發(fā)表在Ann Surg的文獻結(jié)論不一致[13-14]。曾有學(xué)者針對此爭議做了薈萃分析，試圖通過循證醫(yī)學(xué)方法說明吻合口瘺確實是結(jié)直腸癌不良預(yù)后的高危因素[15]。然而該分析存在著較大的選擇偏倚，而且納入文獻大多為回顧性研究。筆者曾重新納入最新文獻而得出兩者并不具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)系。值得注意的是，結(jié)腸癌局部復(fù)發(fā)的臨床癥狀較直腸癌局部復(fù)發(fā)表現(xiàn)為輕，發(fā)現(xiàn)得晚，部分因遠處轉(zhuǎn)移而被掩蓋。術(shù)后吻合口瘺和局部復(fù)發(fā)近年來逐漸下降，由于缺乏隨機對照研究，是這個爭議達不到共識的一個重要原因。我們認為，吻合口瘺增加局部復(fù)發(fā)率是不爭的事實，但可能僅僅是學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)的一個統(tǒng)計學(xué)意義，并不代表它們之間存在因果關(guān)系。是否存在某種未知的因素，會增加吻合口瘺，而這個因素本身又預(yù)示腫瘤的預(yù)后不佳，則不得而知。結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺對病人生活質(zhì)量的影響是毋庸置疑的。吻合口瘺本身對病人是一種折磨，隨后選擇的臨時性近端腸管造口、腹盆腔的充分引流甚至再次剖腹探查，住院時間的延長，住院費用的增加，對病人生活質(zhì)量造成巨大的影響。除此之外，吻合口瘺對病人生活造成的困擾還包括控便能力下降、大便次數(shù)增加、直腸最大耐受容量降低、排便障礙和大便不盡感甚至失禁等[16-17]。

吻合口狹窄導(dǎo)致的排便障礙是結(jié)直腸癌術(shù)后病人主要的困擾之一。吻合口狹窄的發(fā)生常常因術(shù)后早期出現(xiàn)吻合口微小瘺、慢性炎癥所致。正因如此，常常更為隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)，則已出現(xiàn)嚴重狹窄。大部分病人需要行指檢或使用擴肛器進行擴肛[18]。對于癥狀明顯者，則需要進行擴張器或球囊為主的擴張術(shù)進行處理[19]。有些病人需放置金屬支架，或經(jīng)肛瘢痕放射狀切開術(shù)加球囊擴張，對生活質(zhì)量造成極大的影響[20]。擴張無效的病人則需考慮行再次手術(shù)治療，伴或不伴永久性造口治療。吻合口狹窄若伴隨有腫瘤標(biāo)志物的上升，應(yīng)高度懷疑局部癌灶的殘留或腫瘤復(fù)發(fā)。

1 衛(wèi)生部醫(yī)政司, 結(jié)直腸癌診療規(guī)范專家工作組. 結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版). 中華胃腸外科雜志, 2010,13: 865-875.

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Modern concepts of diagnosis and treatment of colorectal cancer

LanPing,HeXiaosheng.

DepartmentofColorectalSurgery,SixthAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510655,China

Correspondingauthor:LanPing,Email:lanping@mail.sysu.edu.cn

Standardized therapy for colorectal cancer is undergoing continuous improvements with evolving modern concepts of diagnosis and treatment. However, "excessive treatment" after radical resection shall be avoided in the process of diagnosis and treatment. And toxic and adverse effects of unnecessary adjuvant therapy should be minimized. Meanwhile, we should pay more attention to the effects of tumor biological characteristics and postoperative complications on efficacies.

Colorectal cancer; Diagnosis; Therapy; Concept

510655 廣州，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科

蘭平，Email:lanping@mail.sysu.edu.cn

R604-605

C

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.01.002

2015-01-09)