鎖骨顱骨發(fā)育不全綜合征患者口腔正畸治療方法的研究進(jìn)展

王曉龍，胡 敏

（吉林大學(xué)口腔醫(yī)院正畸科，吉林 長春 130021）

鎖骨顱骨發(fā)育不全 （cleidocranial dysplasia，CCD）是一種遺傳性骨發(fā)育不良綜合征，其主要臨床特征為鎖骨發(fā)育不全和前囟骨化不良，患者面部外觀特征為額部寬大，面中部發(fā)育不良。CCD患者可能發(fā)生多種口腔疾病，尤其是多生牙引起的乳牙和恒牙排列不齊及咬合紊亂，其中如果發(fā)生乳牙滯留，可能會(huì)加重上述表現(xiàn)［1］，從而造成患者困擾，影響生活質(zhì)量。目前對于CCD的研究熱點(diǎn)主要集中在不同RUNX2基因突變對CCD患者臨床表現(xiàn)的影響及眾多針對CCD口腔臨床表現(xiàn)的序列治療。本文作者就目前CCD的研究熱點(diǎn)進(jìn)行綜述，有利于加深對CCD的理解，為日后合理和精確地制定CCD的治療方案提供理論依據(jù)。

1 CCD臨床表現(xiàn)

CCD為常染色體顯性遺傳，其主要臨床表現(xiàn)是鎖骨發(fā)育不全、顱縫的延遲融合和牙齒畸形，鎖骨缺陷導(dǎo)致肩部活動(dòng)度變大，使得雙肩可以在胸部前方接觸。前囟閉合不全導(dǎo)致前額中線上部寬大，面部特征表現(xiàn)為眼距過寬和下頜骨頦部過尖。此外患者全身其他骨骼異常也可能發(fā)生，如身材短小、終端指骨短、脊柱排列不齊、膝外翻和扁平足等，還有的患者由于鼻竇發(fā)育不良導(dǎo)致上呼吸道反復(fù)感染［2－3］。除了骨骼異常外，也有研究［3］報(bào)道：CCD患者還可發(fā)生聽力缺失、鼻音嚴(yán)重和呼吸困難等。CCD患者的頜骨和牙齒表現(xiàn)為發(fā)育性異常，幼兒早期無明顯癥狀，隨著生長發(fā)育，特別是在生長發(fā)育高峰期，患者面部及牙列的畸形顯現(xiàn)，對患者的面部美觀及咀嚼功能造成嚴(yán)重影響，成為患者就診的主要原因。

1.1 頜面畸形 CCD患者的上頜骨均有不同程度的發(fā)育不足，相對上頜骨，下頜骨則顯得前突。亦有一些患者顱底的長度減小，表現(xiàn)出絕對的下頜前突，發(fā)育過度。Ishii等［4］評價(jià)了兒童和成人患者的頭部側(cè)位片，分析顱面形態(tài)，年輕患者顯示出相對正常的頜骨比率及下頜形態(tài)；成人患者表現(xiàn)出典型的面中部發(fā)育不足的特征，可能由于下頜水平向生長過度致上頜骨的垂直向生長受限以及恒牙萌出受阻引起。Monasky等［5］分析了17位患者的頭部側(cè)位片發(fā)現(xiàn)：患者下頜骨的長度增加、顱底長度減小致下頜前突。McNamara等［6］分析CCD患者的全口曲面斷層片發(fā)現(xiàn)：CCD患者下頜升支縮窄，喙突變小，朝向后上，喙突與髁狀突平行，顴弓也發(fā)育不良。CCD患者的腭部大多表現(xiàn)為腭穹窿高拱、寬度減小，累及腭部軟硬組織的完全或部分腭裂也可見發(fā)生，下頜正中聯(lián)合也可發(fā)生延遲閉合［7］，正中聯(lián)合部完全失去結(jié)合也有報(bào)道。

CCD患者牙齒的典型異常表現(xiàn)：乳牙滯留、恒牙遲萌／阻生和額外多生牙，這些牙齒特征成為診斷CCD的重要因素［8－9］。CCD患者乳牙的發(fā)生、成熟和萌出基本正常，但是乳牙牙根開始發(fā)生吸收的時(shí)間及過程出現(xiàn)異常，出現(xiàn)剝落延遲，甚至滯留［10］。CCD恒牙列的正常生理萌出過程嚴(yán)重滯后，部分恒牙喪失萌出動(dòng)力，不能正常萌出［11］。引起恒牙阻生的可能原因是牙槽骨的吸收出現(xiàn)異常、缺失細(xì)胞性牙骨質(zhì)、或者顯微組織插入形成屏障使牙囊與黏膜間的聯(lián)系缺失［12］。另外，上頜骨的發(fā)育不足、恒牙萌出異常和多生牙均可致CCD患者表現(xiàn)嚴(yán)重的錯(cuò)牙合畸形。牙根彎曲、牙冠形態(tài)異常、釉質(zhì)發(fā)育不全、以及含牙囊腫也在CCD患者中時(shí)有發(fā)生［7］。

1.2 多生牙 多發(fā)性多生牙是CCD患者口腔損害最為常見的臨床癥狀［13］，這種發(fā)育異常既可見于乳牙列，也可見于恒牙列。CCD中多發(fā)性的多生牙可以導(dǎo)致牙齒阻生，排列擁擠和咬合紊亂，面部形態(tài)發(fā)育異常會(huì)加重這些情況的發(fā)生［14］。顳下頜關(guān)節(jié)和咀嚼功能可能受累，牙列的形態(tài)及外觀受到影響。多發(fā)性多生牙沒有特征性的規(guī)律，可能正?；蚧?，位置可能存在較大差異，多生的牙齒可能統(tǒng)一為雙排排列或混亂的排列［14］。

2 CCD口腔表現(xiàn)的遺傳背景

雖然CCD相對不常見，但是地理分布卻很廣泛，基因序列中的突變隨機(jī)進(jìn)行性出現(xiàn)。CCD為常染色體顯性遺傳，致病基因已證實(shí)為位于第6染色體p21上的RUNX2，RUNX2控制成骨細(xì)胞的特殊轉(zhuǎn)錄因子基因突變，該基因產(chǎn)物參與調(diào)控成骨過程中成骨細(xì)胞分化和軟骨細(xì)胞突變［15－17］。在基因序列中，RUNX2編碼核心結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子蛋白CBFA1，該蛋白和成骨細(xì)胞的分化和骨形成有密切關(guān)系。最近也有學(xué)者［18］證實(shí)CBFA1與CCD有密切關(guān)聯(lián)。

有研究［13］顯示：無RUNX2基因的小鼠不能完成骨和牙齒的發(fā)育，而RUNX2基因突變的小鼠的骨和牙齒發(fā)育出現(xiàn)停滯現(xiàn)象。在牙本質(zhì)形成期，RUNX2基因表達(dá)最常見的部位是乳頭狀間充質(zhì)細(xì)胞；在牙冠發(fā)育前表達(dá)水平最高，但在牙冠發(fā)育完成時(shí)表達(dá)水平逐漸降低。在小鼠牙齒萌出前，RUNX2基因也在牙囊的間充質(zhì)細(xì)胞和牙周膜韌帶中表達(dá)［19］。等位基因和RUNX2均丟失可導(dǎo)致成骨細(xì)胞無分化，然而小鼠RUNX2的單倍不足會(huì)破壞成骨細(xì)胞的分化和募集，并且使牙周膜韌帶細(xì)胞誘導(dǎo)激活成骨分化的能力下降［20］。這些機(jī)制可能是CCD患者牙齒晚萌的部分原因。

在CCD中存在很多內(nèi)源性的基因異質(zhì)性，也有很多不同的 RUNX2基因突變被鑒定出來［17，21－22］。越來越多的證據(jù)［23］表明：基因型和表型有密切關(guān)聯(lián)。對24例患有CCD的日本人的調(diào)查顯示：身材矮小和多生牙數(shù)目呈正相關(guān)關(guān)系［23］。對日本CCD患者的基因突變進(jìn)一步分析［24］結(jié)果表明：相同的RUNX2突變可發(fā)生很多多生牙，由此推測，CCD患者的多生牙除了受基因表型和拷貝數(shù)目變化影響，還受環(huán)境的影響和調(diào)節(jié)。

3 CCD相關(guān)口腔疾病的口腔正畸治療的方法

CCD患者由于伴隨乳牙的替換、恒牙發(fā)育和萌出的障礙，加之不同程度多生牙的出現(xiàn)，使口腔中的情況較為復(fù)雜，需要正畸、外科和修復(fù)等多學(xué)科聯(lián)合矯治才能取得良好的效果［25］。治療CCD患者的牙齒異常，可以采用如下方法：①借助活動(dòng)義齒修復(fù)，可以在修復(fù)前拔除阻生牙齒，對于不影響修復(fù)的阻生牙亦可保留，不予處理。阻生牙萌出不全，僅有部分暴露也可直接行覆蓋義齒修復(fù)。②外科治療包括外科拔除多生牙后，對阻生恒牙進(jìn)行外科再植或手術(shù)復(fù)位。③外科治療與正畸治療相結(jié)合，促進(jìn)牙齒萌出，并排列整齊。④恒牙牙冠完成礦化后，及時(shí)去除多生牙以及恒牙表面被覆的骨質(zhì)，便于恒牙順利萌出。這4種治療方法各有優(yōu)缺點(diǎn)和適應(yīng)證。外科／正畸聯(lián)合牽引導(dǎo)萌的治療可以盡量保留天然的牙齒，避免義齒修復(fù)，但是存在導(dǎo)萌失敗的風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)后依賴于多生牙的數(shù)目和位置以及恒牙在骨內(nèi)埋伏阻生的程度。外科／修復(fù)聯(lián)合治療方法雖然預(yù)后明確，治療周期縮短，但是不能恢復(fù)患者天然牙列的完整，需要接受義齒修復(fù)。臨床治療中適宜采用哪種方法，應(yīng)視患者的年齡、阻生恒牙的發(fā)育情況、阻生程度以及與多生牙的位置關(guān)系、多生牙的數(shù)目等情況，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與受益，綜合考慮治療方案。

CCD的口腔治療經(jīng)歷了一次蛻變，從 “等待－觀察”的方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦訌?fù)雜和精細(xì)的正畸－外科綜合治療序列［25］，CCD患者的口腔治療方法應(yīng)以恢復(fù)患者顱頜面的功能和美觀為最終目的，根據(jù)患者的個(gè)人需求、年齡和經(jīng)濟(jì)條件等各種因素綜合考量制定，治療方法有很多種，但是都有一個(gè)共同點(diǎn)，即早診斷和早治療。目前最流行的正畸治療方法： Toronto－Melbourne 法、 Belfast－Hamburgh 法、Jerusalem approaches和Bronx法。

3.1 Toronto－Melbourne法 該方法對于治療時(shí)間有較明確的規(guī)定，主張各個(gè)治療步驟均在全身麻醉下實(shí)施，一般在患者5～6歲時(shí)拔除乳前牙，6～7歲時(shí)拔除剩余乳牙，手術(shù)暴露恒切牙并放置正畸托槽，9～10歲時(shí)手術(shù)暴露前磨牙并拔除所有多生牙，12歲前在尖牙和前磨牙上放置正畸托槽。此方法著重于乳牙的連續(xù)拔除和密切觀察恒牙牙根的發(fā)育情況，需要注意的是，在拔除多生牙時(shí)應(yīng)將覆蓋在牙根上的骨組織一同去除。此方法的基本原理是促進(jìn)未萌出的恒牙自然萌出［26］。

3.2 Belfast－Hamburg法 對治療時(shí)間無具體規(guī)定，提倡在全身麻醉下一次性拔除所有乳牙和多生牙，暴露所有未萌出的恒牙，此外，放置外科填塞物防止骨組織和軟組織過快愈合，待外科手術(shù)損傷完全恢復(fù)后，在完全萌出的恒牙上安放正畸矯治器，通過矯治弓絲牽引未完全萌出的牙齒使其萌出，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是患者只需要在全身麻醉下進(jìn)行一次外科手術(shù)［27］。

3.3 Jerusalem法 基于2次外科手術(shù)，在10～12歲時(shí)進(jìn)行第一次治療，13歲以后進(jìn)行第二次治療，治療時(shí)機(jī)的選擇取決于恒牙牙根的發(fā)育情況。一期手術(shù)時(shí)，將乳前牙和多生牙全部拔除，暴露未萌出的切牙，同時(shí)放置正畸托槽并利用皮瓣關(guān)閉手術(shù)創(chuàng)區(qū)；Jerusalem方法的第二部分需要在13歲以后進(jìn)行，拔除剩余的乳牙，暴露未萌出的尖牙和前磨牙，放置正畸托槽，皮瓣關(guān)閉創(chuàng)區(qū)，完成剩余的正畸治療［28－29］。

3.4 Bronx法 該方法需要2～3次治療，對治療年齡無明確規(guī)定，治療時(shí)機(jī)根據(jù)恒牙牙根發(fā)育狀況決定。第一階段：與Toronto－Melbourne法和Belfast－Hamburg法一樣，全身麻醉下拔除滯留乳牙和多生牙并皮瓣關(guān)閉；第二階段：暴露未萌出的恒牙，放置正畸托槽，外科皮瓣關(guān)閉，并制作覆蓋義齒，放置常規(guī)矯治裝置，在恒牙萌出且支持力足夠時(shí)，便開始正畸治療進(jìn)行咬合誘導(dǎo)，然后進(jìn)行Leforte I截骨正頜術(shù)，最后植入牙科種植體。與上述方法不同的是，該方法是放置1個(gè)可摘局部覆蓋義齒來達(dá)到美觀和功能的目的，必要時(shí)可通過手術(shù)暴露未萌出牙齒并安放正畸托槽，在恒牙自然萌出且支持力足夠時(shí)，便開始正畸治療進(jìn)行咬合誘導(dǎo)，然后進(jìn)行LeforteⅠ截骨正頜術(shù)，然后進(jìn)行種植。

4 展 望

對于CCD患者的早期診斷和錯(cuò)合畸形的矯治是臨床工作的重點(diǎn)內(nèi)容。大部分CCD患者主要因牙齒異常前來就診，醫(yī)生通過恒牙表現(xiàn)的廣泛延遲萌出、枕骨沃姆氏骨、鼻骨和下頜骨的發(fā)育異常等特點(diǎn)及時(shí)盡早作出診斷，對于整個(gè)治療過程具有重要的意義。早期診斷、及時(shí)去除恒牙萌出的障礙及適時(shí)應(yīng)用生物矯治力便可能獲得最佳的治療效果，降低頜骨／牙齒的畸形程度也可滿足患者前牙美觀的愿望，對患者的心理健康產(chǎn)生有益的影響。

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