趨化因子受體CCR7的免疫學(xué)功能研究進(jìn)展

歐陽容蘭，張棟梁，李小毅，張 勇，黃書潤

?

趨化因子受體CCR7的免疫學(xué)功能研究進(jìn)展

歐陽容蘭，張棟梁，李小毅，張 勇，黃書潤

受體,CCR7；趨化因子CCL19；趨化因子CCL21；免疫

免疫系統(tǒng)的一個重要特點(diǎn)是能夠?qū)ν鈦聿≡w產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答，而對自身及環(huán)境中無害的抗原保持免疫耐受。近來研究表明，趨化因子受體CCR7(CC-chemokine receptor 7)通過參與胸腺結(jié)構(gòu)和功能的構(gòu)建，介導(dǎo)免疫細(xì)胞歸巢至淋巴器官(如初始及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過高內(nèi)皮微靜脈歸巢至引流淋巴結(jié)、穩(wěn)態(tài)及炎癥狀態(tài)下樹突狀細(xì)胞通過引流淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié))及在淋巴器官內(nèi)的準(zhǔn)確定位，在免疫反應(yīng)及免疫耐受中發(fā)揮重要作用。

1 CCR7及其配體CCL19、CCL21

CCR7屬于趨化因子受體超家族中的一員，與其他趨化因子受體一樣，是具有7個富含疏水氨基酸的α螺旋跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)，通過異源三聚體G蛋白及其下游分子調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)。CCR7表達(dá)在半成熟和成熟DCs、初始B細(xì)胞、T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、特定發(fā)育階段的胸腺細(xì)胞、中樞記憶性T細(xì)胞、，以及其他非免疫細(xì)胞(如各種各樣的腫瘤細(xì)胞)。

CCR7的配體為次級淋巴組織趨化因子(secondary lymphoidchemokine，SLC)，即CCL21和EB病毒誘導(dǎo)分子-1趨化因子(Epstein-Barr virus-induced molecule-1ligand chemokine，ELC)，即CCL19。CCL19、CCL21均為CC類趨化因子，CCL21通常組成性地高度表達(dá)在周圍淋巴器官胸腺依賴區(qū)高內(nèi)皮微靜脈(high endothelialvenule，HEV)周圍，在淋巴管內(nèi)皮及T細(xì)胞富集區(qū)基質(zhì)細(xì)胞也有不同程度表達(dá)。CCL19主要由淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其中已遷至該區(qū)的成熟DCs自身也可分泌CCL19，又成為淋巴結(jié)內(nèi)ELC的重要來源。相比CCL19，CCL21對T細(xì)胞[1]和DCs[2]的趨化性更強(qiáng)。對于同時存在CCL19、CCL21的微環(huán)境，CCL19與CCR7結(jié)合后能夠有效促使CCR7磷酸化和內(nèi)化，使受體對CCL21失敏，而CCL21則無此作用，表明CCL19對CCR7的作用時限比CCL21短[1]。

2 CCR7調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移

2.1 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs) DCs作為哨兵細(xì)胞存在于皮膚及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜層中。在感染和炎癥的刺激下，血循環(huán)中的未成熟DCs及其前體進(jìn)入炎癥部位，通過受體介導(dǎo)的胞吞、吞噬和吞飲等作用攝取環(huán)境中的抗原物質(zhì)，并逐漸發(fā)育成熟，抗原攝取、加工和呈遞能力發(fā)生顯著變化，MHCⅡ類分子、CD80、CD86、CD83等共刺激分子及CCR7表達(dá)上調(diào)。隨后負(fù)載抗原的DCs在CCR7的介導(dǎo)下通過輸入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)，并遷移至T細(xì)胞富集區(qū)與T細(xì)胞相遇并呈遞抗原，激活初始T細(xì)胞從而發(fā)動免疫應(yīng)答。對plt/plt、CCR7-/-和CCR19-/-模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)，CCR7和CCL21對于穩(wěn)態(tài)及炎癥狀態(tài)下DCs歸巢至淋巴結(jié)中起著關(guān)鍵作用，而CCL19則可有可無[3-4]。CCR7-/-小鼠和野生型小鼠的皮膚和黏膜層中DCs數(shù)量無差別，表明CCR7在招募DCs前體進(jìn)入皮膚和黏膜層中沒有作用。然而，朗格漢斯細(xì)胞和真皮DCs不能歸巢至引流淋巴結(jié)、體液免疫誘導(dǎo)延遲、不能誘導(dǎo)遲發(fā)型過敏反應(yīng)[5]。將CCR7-/-小鼠骨髓源性DCs皮下注射或氣管內(nèi)滴注至野生型小鼠，不能遷移至引流淋巴結(jié)[6]，表明DCs自身需要表達(dá)CCR7以歸巢至淋巴結(jié)，而非由于其他類型免疫細(xì)胞缺乏CCR7間接影響DCs的歸巢。此外，持續(xù)不斷歸巢至淋巴結(jié)的DCs還可通過提供淋巴毒素[7]和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子[4]促進(jìn)高內(nèi)皮微靜脈的形成、成熟和外周血T細(xì)胞歸巢至淋巴結(jié)，維持淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞再循環(huán)穩(wěn)態(tài)。

然而CCR7并非決定DCs趨化特性的唯一因素。CCR7 趨化特性的發(fā)揮還受到DCs對CCR7配體的反應(yīng)性調(diào)節(jié)，包括白三烯、前列腺素E2、DAP12、CD38等炎癥因子對于保持CCR7對其配體的敏感性均是必需的[8-9]。這些信號分子可能通過影響CCR7與其配體結(jié)合后信號級聯(lián)瀑布的發(fā)生發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

2.2 淋巴細(xì)胞 包括初始T細(xì)胞、Treg細(xì)胞及中樞記憶性T細(xì)胞在內(nèi)的大部分T細(xì)胞通過高內(nèi)皮微靜脈進(jìn)入引流淋巴結(jié)均需要CCR7的介導(dǎo)。在CCR7-/-小鼠中，淋巴結(jié)和派氏集合淋巴結(jié)中T細(xì)胞數(shù)量極度減少[5]。將CCR7-/-小鼠的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移至野生型小鼠中，其不能歸巢至引流淋巴結(jié)和脾臟白髓。而B細(xì)胞雖然也可由CCR7介導(dǎo)經(jīng)過高內(nèi)皮微靜脈進(jìn)入淋巴結(jié)，且過繼轉(zhuǎn)移至野生型小鼠的CCR7-/-B細(xì)胞歸巢至淋巴結(jié)能力受損，但是其淋巴結(jié)歸巢能力并不完全依賴CCR7，CCR7-/-小鼠淋巴結(jié)B細(xì)胞數(shù)量正常[10]。CCR7不僅是淋巴結(jié)歸巢受體，也參與初始T細(xì)胞、中樞記憶性CD8+T細(xì)胞在血液和淋巴組織之間的再循環(huán)[11]。此外，CCR7參與效應(yīng)T細(xì)胞從外周組織遷出，并經(jīng)輸入淋巴管進(jìn)入引流淋巴結(jié)，從而建立免疫記憶能力的過程，而CCR7-/-小鼠的效應(yīng)T細(xì)胞則持續(xù)局限于外周組織的炎癥部位[12-13]。

3 CCR7介導(dǎo)免疫細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)定向移動和準(zhǔn)確定位

穩(wěn)態(tài)或炎癥狀態(tài)下，組織中的DCs在CCR7的介導(dǎo)下歸巢并結(jié)合至淋巴管內(nèi)皮上的CCL21[14]，此后隨著淋巴流到達(dá)淋巴結(jié)被膜下竇，接著再次在CCR7的介導(dǎo)下由被膜下竇遷移到副皮質(zhì)區(qū)[15]。初始T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)后以“隨意行走”的方式在淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)網(wǎng)狀基質(zhì)細(xì)胞上移動。當(dāng)CCR7信號刺激增強(qiáng)時，T細(xì)胞在淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)的遷移速度提高，遷移范圍增大，因此與上述遷移到副皮質(zhì)區(qū)的DCs相遇并相互作用的機(jī)會增加[15]。

CCR7和CXCR5一起決定免疫細(xì)胞在次級淋巴器官功能微環(huán)境中的定位。初始淋巴細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)后，CCR7介導(dǎo)細(xì)胞遷移至T細(xì)胞區(qū)，而CXCR5介導(dǎo)細(xì)胞遷移至B淋巴濾泡[16]。濾泡B細(xì)胞被激活后，下調(diào)CXCR5的表達(dá)而上調(diào)CCR7的表達(dá)[17]，使得濾泡B細(xì)胞短暫遷移至T細(xì)胞區(qū)，從而獲得CD4+輔助性T細(xì)胞(TH)的幫助。在隨后的免疫反應(yīng)中，產(chǎn)生一小群低表達(dá)CCR7的CD4+CXCR5+TH細(xì)胞，這些細(xì)胞可遷移至B淋巴濾泡為抗體的產(chǎn)生和免疫球蛋白類型的轉(zhuǎn)換提供幫助[18]。

4 CCR7在免疫反應(yīng)和周圍耐受中的作用

4.1 對病原體和同種異體抗原的反應(yīng) 由于CCR7及其配體對免疫細(xì)胞多方面的作用，以及對淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)組織結(jié)構(gòu)的重要性，CCR7-/-小鼠在給予單個模式抗原后觀察到微弱和延遲的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[5]。進(jìn)一步研究觀察到，在給予CCR7-/-小鼠水皰性口膜炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)時，抗原水平較高時能產(chǎn)生正常的體液免疫反應(yīng)，而抗原水平低時，其體液免疫反應(yīng)功能損害。表明這種不依賴于DCs的CCR7介導(dǎo)的B細(xì)胞和TH細(xì)胞的相互作用在低抗原水平時發(fā)揮重要作用[19]。此外，破傷風(fēng)類毒素反復(fù)全身給藥時，CCR7-/-小鼠能夠產(chǎn)生全面完整的細(xì)胞免疫反應(yīng)。以上表明，在抗原水平較高時，CCR7對于誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的重要性下降。

CCR7及其配體作為同種異體移植免疫治療靶點(diǎn)備受關(guān)注。持續(xù)應(yīng)用高濃度可溶性或穩(wěn)態(tài)CCL19及CCL21，可通過CCR7影響細(xì)胞發(fā)育周期，從而引發(fā)小鼠和人CD4+、CD8+T細(xì)胞增殖障礙，減弱同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)[20]。全身應(yīng)用CCL19-IgG可延緩心、腎移植物排斥的發(fā)生，阻止T細(xì)胞及DC共定位于次級淋巴器官中，且大大影響Ag誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖[21]。通過慢病毒轉(zhuǎn)染間充質(zhì)干細(xì)胞從而上調(diào)CCR7的表達(dá)水平，可促進(jìn)其移植后更有效地歸巢至淋巴結(jié)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而降低經(jīng)致死劑量照射小鼠骨髓移植后GVHD的發(fā)生率，延長存活時間[22]。類似的，CCL21體外預(yù)處理的Treg細(xì)胞可上調(diào)CCR7的表達(dá)，其歸巢至淋巴結(jié)的能力增加，從而與抗原提呈細(xì)胞共定位于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)同種異體角膜移植免疫耐受[23]。

由于CCR7介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞的遷移和功能，其對移植排斥反應(yīng)影響的研究結(jié)果也不盡相同。在CCR7-/-小鼠同種異體心臟或皮片移植模型中，移植物T細(xì)胞浸潤減少[24]、TH1細(xì)胞反應(yīng)性降低[21]，從而移植物存活時間輕微延長。然而，由于CCR7的缺陷，致耐受性抗原提呈細(xì)胞如漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞歸巢至淋巴結(jié)[25]和Treg細(xì)胞遷移至移植物受限[26]，均對移植物存活產(chǎn)生不利影響。在用抗CD40L單克隆抗體阻斷共刺激途徑聯(lián)合供者特異性脾細(xì)胞輸注誘導(dǎo)同種異體移植耐受的實(shí)驗(yàn)中，主要組織相容性復(fù)合體錯配的野生型小鼠之間能成功誘導(dǎo)心臟移植物耐受，而以CCR7-/-小鼠為受體時，由于Treg細(xì)胞和類漿細(xì)胞樣DCs歸巢至淋巴結(jié)受限，其耐受誘導(dǎo)失敗。選擇性輸入受體來源的CCR7+/+Treg或類漿細(xì)胞樣DCs則能顯著延長此誘導(dǎo)方案下移植物存活時間[25]。

4.2 對環(huán)境中抗原的耐受 在穩(wěn)態(tài)下，外周DCs(CD11+MHCⅡhighDC)不斷攝取自身和外來無害抗原并緩慢地持續(xù)不斷地遷往引流淋巴結(jié)，從而誘導(dǎo)對自身和環(huán)境中無害抗原產(chǎn)生免疫耐受[27]。DCs的這種自發(fā)遷移機(jī)制仍不清楚，然而這種所謂的半成熟或致耐受性DCs通過引流淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)完全依賴于CCR7[27]。在無菌條件下飼養(yǎng)的野生型小鼠，約2%～4%淋巴結(jié)細(xì)胞表面表達(dá)CD11+MHCⅡhigh的DCs標(biāo)志，而CCR7-/-小鼠則缺乏這群細(xì)胞[27]。由于負(fù)載抗原的DCs不能從腸黏膜固有層遷移至腸系膜淋巴結(jié)，CCR7-/-小鼠不能用卵白蛋白(OVA)誘導(dǎo)口服免疫耐受[28]。直接吸入或經(jīng)氣管內(nèi)滴入OVA，CCR7-/-小鼠淋巴結(jié)中同樣存在DCs負(fù)載從肺臟來源的可溶性抗原，但不能將之呈遞給CD4+和CD8+T細(xì)胞。因此，野生型小鼠能夠誘導(dǎo)全身耐受，而CCR7-/-小鼠則不能[6]。在暴露OVA氣溶膠之前，CCR7-/-小鼠氣管內(nèi)過繼轉(zhuǎn)移野生型骨髓來源DCs可避免免疫耐受誘導(dǎo)的失敗[6]。存在于黏膜層的DCs在穩(wěn)態(tài)下不斷攝取自身及外來無害性抗原并CCR7依賴地呈遞給引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)免疫耐受。

5 CCR7對Treg細(xì)胞發(fā)育和功能的作用

FOXP3+CD4+CD25+Treg細(xì)胞對自身及外來抗原的免疫抑制是外周耐受的有效機(jī)制之一。Treg細(xì)胞能在CCR7-/-小鼠的胸腺中發(fā)育，并且數(shù)量與野生型小鼠無差別[29]。CCR7-/-小鼠的Treg細(xì)胞在體外抑制T細(xì)胞增殖的能力與野生型小鼠相當(dāng)[29]。然而，Treg細(xì)胞在體內(nèi)遷移至淋巴結(jié)及在淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)定位的能力受損，CCR7-/-小鼠的淋巴結(jié)中Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少，導(dǎo)致CCR7-/-Treg細(xì)胞體內(nèi)的免疫抑制作用嚴(yán)重?fù)p害，其帶來的結(jié)果比CCR7-/-初始T細(xì)胞淋巴結(jié)歸巢障礙更嚴(yán)重[29]。與野生型相比，CCR7-/-小鼠及plt/plt小鼠均表現(xiàn)出延遲而更加劇烈的接觸致敏反應(yīng)[29-30]。

Treg細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)的機(jī)制仍存在爭議，可能是多種不同機(jī)制共同參與的結(jié)果。血循環(huán)中天然存在的Treg細(xì)胞均表達(dá)CCR7，在其介導(dǎo)下Treg細(xì)胞通過高內(nèi)皮微靜脈進(jìn)入淋巴結(jié)并遷移至T細(xì)胞區(qū)從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)：①與同樣由CCR7介導(dǎo)的攝取抗原并通過引流淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)的DCs發(fā)生接觸，接受DCs提呈的抗原后增殖[29]。②抑制同樣識別DCs提呈的抗原而引起的Th細(xì)胞的增殖。同時，Treg細(xì)胞還可通過干擾Th細(xì)胞的歸巢及誘導(dǎo)其凋亡而減少Th細(xì)胞的數(shù)量[29]。產(chǎn)生免疫應(yīng)答后，淋巴結(jié)中的CCR7配體表達(dá)下調(diào)[31]，其支持所有CCR7+/+T細(xì)胞歸巢和生存的能力不足。因此，Treg細(xì)胞和Th細(xì)胞在淋巴結(jié)中可能存在相互競爭T細(xì)胞歸巢和存活的信號，而CCR7配體則可提供這種信號[32]。③抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和分化。以上Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)的所有機(jī)制,不管是與DCs或T細(xì)胞相互作用，均發(fā)生在淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)，因此不可避免的依賴于CCR7介導(dǎo)的Treg細(xì)胞、DCs、Th細(xì)胞的歸巢。

6 CCR7對胸腺結(jié)構(gòu)和功能的影響

CCR7參與胸腺對骨髓造血祖細(xì)胞的招募[33]及特定發(fā)育階段的胸腺細(xì)胞的遷移，CCR7-/-小鼠和plt/plt小鼠由于胸腺細(xì)胞的遷移受損，其胸腺形態(tài)和結(jié)構(gòu)紊亂、胸腺細(xì)胞數(shù)量減少及T細(xì)胞發(fā)育不良、TH1/TH2平衡破壞[34]、陰性選擇受損[35]伴隨中樞耐受的缺失及導(dǎo)致自身免疫性疾病[35]。

總之，CCR7及其配體CCL19、CCL21對于不同亞群T細(xì)胞(如初始T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、中樞記憶性T細(xì)胞)和DCs歸巢至淋巴結(jié)，及在淋巴結(jié)特定區(qū)域內(nèi)DCs與T細(xì)胞相互作用從而引起抗原特異性免疫應(yīng)答是必需的。同時，這種CCR7依賴的T細(xì)胞與DCs的歸巢及在次級淋巴器官中的相互作用對于免疫耐受的誘導(dǎo)同樣起著重要作用。此外，CCR7對于穩(wěn)態(tài)下胸腺內(nèi)T細(xì)胞的發(fā)育及陰性選擇不可或缺。通過研究CCR7及其配體在免疫反應(yīng)及耐受中的作用，以CCR7介導(dǎo)的信號通路為干預(yù)靶點(diǎn)，有望在與其相關(guān)疾病(如移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤等)的研究與治療中取得突破。

[1] Nandagopal S, Wu D, Lin F. Combinatorial guidance by CCR7 ligands for T lymphocytes migration in co-existing chemokine fields[J].PLoS One， 2011,6(3):e18183.

[2] Haessler U, Pisano M, Wu M,etal. Dendritic cell chemotaxis in 3D under defined chemokine gradients reveals differential response to ligands CCL21 and CCL19[J].Proc Natl Acad Sci U S A， 2011,108(14):5614-5619.

[3] Britschgi M R, Favre S, Luther S A. CCL21 is sufficient to mediate DC migration, maturation and function in the absence of CCL19[J].Eur J Immunol， 2010,40(5):1266-1271.

[4] Wendland M, Willenzon S, Kocks J,etal. Lymph node T cell homeostasis relies on steady state homing of dendritic cells[J].Immunity， 2011,35(6):945-957.

[5] Forster R, Schubel A, Breitfeld D,etal. CCR7 coordinates the primary immune response by establishing functional microenvironments in secondary lymphoid organs[J].Cell， 1999,99(1):23-33.

[6] Hintzen G, Ohl L， del Rio M L,etal. Induction of tolerance to innocuous inhaled antigen relies on a CCR7-dependent dendritic cell-mediated antigen transport to the bronchial lymph node[J].J Immunol， 2006,177(10):7346-7354.

[7] Moussion C, Girard J P. Dendritic cells control lymphocyte entry to lymph nodes through high endothelial venules[J].Nature， 2011,479(7374):542-546.

[8] Randolph G J, Sanchez-Schmitz G, Angeli V. Factors and signals that govern the migration of dendritic cells via lymphatics: recent advances[J].Springer Semin Immunopathol， 2005,26(3):273-287.

[9] Muthuswamy R, Mueller-Berghaus J, Haberkorn U,etal. PGE(2) transiently enhances DC expression of CCR7 but inhibits the ability of DCs to produce CCL19 and attract naive T cells[J].Blood， 2010,116(9):1454-1459.

[10]Park C, Hwang I Y, Sinha R K,etal. Lymph node B lymphocyte trafficking is constrained by anatomy and highly dependent upon chemoattractant desensitization[J].Blood， 2012,119(4):978-989.

[11]Stein J V, Rot A, Luo Y,etal. The CC chemokine thymus-derived chemotactic agent 4 (TCA-4, secondary lymphoid tissue chemokine, 6Ckine, exodus-2) triggers lymphocyte function-associated antigen 1-mediated arrest of rolling T lymphocytes in peripheral lymph node high endothelial venules[J].J Exp Med, 2000,191(1):61-76.

[12]Brown M N, Fintushel S R, Lee M H,etal. Chemoattractant receptors and lymphocyte egress from extralymphoid tissue: changing requirements during the course of inflammation[J].J Immunol, 2010,185(8):4873-4882.

[13]Hopken U E, Winter S, Achtman A H,etal. CCR7 regulates lymphocyte egress and recirculation through body cavities[J].J Leukoc Biol, 2010,87(4):671-682.

[14]Tal O, Lim H Y, Gurevich I,etal. DC mobilization from the skin requires docking to immobilized CCL21 on lymphatic endothelium and intralymphatic crawling[J].J Exp Med, 2011,208(10):2141-2153.

[15]Braun A, Worbs T, Moschovakis G L,etal. Afferent lymph-derived T cells and DCs use different chemokine receptor CCR7-dependent routes for entry into the lymph node and intranodal migration[J]. Nat Immunol， 2011, 12(9): 879-887.

[16]Malhotra D, Fletcher A L, Astarita J,etal. Transcriptional profiling of stroma from inflamed and resting lymph nodes defines immunological hallmarks[J].Nat Immunol, 2012,13(5):499-510.

[17]Reif K, Ekland E H, Ohl L,etal. Balanced responsiveness to chemoattractants from adjacent zones determines B-cell position[J].Nature, 2002,416(6876):94-99.

[18]Arnold C N, Campbell D J, Lipp M,etal. The germinal center response is impaired in the absence of T cell-expressed CXCR5[J].Eur J Immunol, 2007,37(1):100-109.

[19]Scandella E, Fink K, Junt T,etal. Dendritic cell-independent B cell activation during acute virus infection: a role for early CCR7-driven B-T helper cell collaboration[J].J Immunol, 2007,178(3):1468-1476.

[20]Ziegler E, Oberbarnscheidt M, Bulfone-Paus S,etal. CCR7 signaling inhibits T cell proliferation[J].J Immunol, 2007,179(10):6485-6493.

[21]Ziegler E, Gueler F, Rong S,etal. CCL19-IgG prevents allograft rejection by impairment of immune cell trafficking[J].J Am Soc Nephrol, 2006,17(9):2521-2532.

[22]Li H, Jiang Y M, Sun Y F,etal. CCR7 Expressing Mesenchymal Stem Cells Potently Inhibit Graft-versus-Host Disease by Spoiling the Fourth Supplemental Billingham's Tenet[J].PLoS One, 2014,9(12):e115720.

[23]Chauhan S K, Saban D R, Dohlman T H,etal. CCL-21 conditioned regulatory T cells induce allotolerance through enhanced homing to lymphoid tissue[J].J Immunol, 2014,192(2):817-823.

[24]Beckmann J H, Yan S, Luhrs H,etal. Prolongation of allograft survival in ccr7-deficient mice[J].Transplantation, 2004,77(12):1809-1814.

[25]Liu X, Mishra P, Yu S,etal. Tolerance induction towards cardiac allografts under costimulation blockade is impaired in CCR7-deficient animals but can be restored by adoptive transfer of syngeneic plasmacytoid dendritic cells[J].Eur J Immunol, 2011,41(3):611-623.

[26]Gregson A L, Hoji A, Palchevskiy V,etal. Protection against bronchiolitis obliterans syndrome is associated with allograft CCR7+ CD45RA- T regulatory cells[J].PLoS One, 2010,5(6):e11354.

[27]Ohl L, Mohaupt M, Czeloth N,etal. CCR7 governs skin dendritic cell migration under inflammatory and steady-state conditions[J].Immunity, 2004,21(2):279-288.

[28]Worbs T, Bode U, Yan S,etal. Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells[J].J Exp Med, 2006,203(3):519-527.

[29]Schneider M A, Meingassner J G, Lipp M,etal. CCR7 is required for the in vivo function of CD4+ CD25+ regulatory T cells[J].J Exp Med， 2007，204(4):735-745.

[30]Mori S, Nakano H, Aritomi K,etal. Mice lacking expression of the chemokines CCL21-ser and CCL19 (plt mice) demonstrate delayed but enhanced T cell immune responses[J].J Exp Med, 2001,193(2):207-218.

[31]Mueller S N, Hosiawa-Meagher K A, Konieczny B T,etal. Regulation of homeostatic chemokine expression and cell trafficking during immune responses[J].Science, 2007,317(5838):670-674.

[32]Link A, Vogt T K, Favre S,etal. Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naive T cells[J].Nat Immunol, 2007,8(11):1255-1265.

[33]Calderon L, Boehm T. Three chemokine receptors cooperatively regulate homing of hematopoietic progenitors to the embryonic mouse thymus[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(18):7517-7522.

[34]Moschovakis G L, Bubke A, Dittrich-Breiholz O,etal. Deficient CCR7 signaling promotes TH2 polarization and B-cell activation in vivo[J].Eur J Immunol, 2012,42(1):48-57.

[35]Winter S, Rehm A, Wichner K,etal. Manifestation of spontaneous and early autoimmune gastritis in CCR7-deficient mice[J].Am J Pathol, 2011,179(2):754-765.

南京軍區(qū)重點(diǎn)基金項(xiàng)目(11Z025)

362000 福建 泉州，解放軍180醫(yī)院燒傷整形外科(歐陽容蘭、李小毅、張勇、黃書潤)；710000 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院整形外科研究所(張棟梁)

黃書潤，E-mail：ronglan789@yeah.net

R392.12

A

2095-140X(2015)04-0108-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.04.028

2015-01-15 修回時間：2015-02-28)