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    SNAREs蛋白復(fù)合物與囊泡融合分子調(diào)節(jié)機制的研究進展*

    2015-04-15 15:27:41陳立強王洋洋司艷輝綜述梁潔玲李海珠審校廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院檢驗科血液內(nèi)科56060
    檢驗醫(yī)學(xué)與臨床 2015年10期
    關(guān)鍵詞:肉毒細胞膜復(fù)合物

    陳立強,王洋洋,司艷輝 綜述;梁潔玲,李海珠 審校(廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院:.檢驗科;.血液內(nèi)科 56060)

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    SNAREs蛋白復(fù)合物與囊泡融合分子調(diào)節(jié)機制的研究進展*

    陳立強1,王洋洋1,司艷輝2綜述;梁潔玲1,李海珠1審校(廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院:1.檢驗科;2.血液內(nèi)科 526060)

    SNAREs; 囊泡融合; Synaptobrevins; Syntaxins; 突觸相關(guān)蛋白

    細胞內(nèi)大分子物質(zhì)及顆粒性物質(zhì)不能自由穿過細胞膜,必須以囊泡運輸?shù)姆绞竭M行跨膜轉(zhuǎn)運,囊泡介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運方式,無論是正向或是逆向轉(zhuǎn)運,都包括3個主要步驟,分別是外殼蛋白的選擇,囊泡的出芽與形成和轉(zhuǎn)運物質(zhì)的選擇[1]。研究表明在囊泡運輸過程中N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體(SNAREs)發(fā)揮著重要作用,自從SNAREs蛋白復(fù)合物被發(fā)現(xiàn),它就作為細胞膜融合的關(guān)鍵組分而被廣泛深入研究[2];現(xiàn)將SNAREs蛋白復(fù)合物與囊泡融合分子調(diào)節(jié)機制研究的最新進展進行綜述。

    1 SNAREs核心蛋白的分子結(jié)構(gòu)與功能

    SNARE復(fù)合物指的是N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體復(fù)合物,其由4個七肽重復(fù)序列的SNARE結(jié)構(gòu)組成的螺旋形結(jié)構(gòu)體[3-4],其中3個SNARE結(jié)構(gòu)體會在細胞膜的特定位置進行錨定位,形成膜與膜之間的結(jié)合位點,被稱為定位-SNARE復(fù)合物(target-SNARE或t-SNARE);而第4個SNARE結(jié)構(gòu)體可錨定在需要融合的膜上,稱為囊泡-SNARE復(fù)合物(vesicle-SNARE或v-SNARE),膜融合過程需要一系列如Synaptobrevins、Syntaxins 和突觸相關(guān)蛋白等SNAREs核心蛋白的分子的協(xié)同作用共同完成[5-6]。

    1.1 Synaptobrevins SNARE蛋白的氨基酸序列和胞吐作用已經(jīng)得到廣泛的研究,其中v-SNARE Synaptobrevins蛋白是由一組相對分子質(zhì)量為19×103的小分子蛋白組成,其參與Ca2+依賴的囊泡融合作用。Synaptobrevins蛋白通過其C-末端跨膜結(jié)構(gòu)域促進SNARE的“拉鏈樣結(jié)合”反應(yīng)而實現(xiàn)囊泡融合[7]。Synaptobrevins蛋白可被血清型為B、D、F和G的肉毒桿菌神經(jīng)毒素(肉毒毒素)裂解而失去生物學(xué)作用,造成胞吐作用受到抑制。Synaptobrevins 1和2在真核細胞均有表達,例如在神經(jīng)肌肉接頭、感覺細胞(如毛細胞等)和光感受器等,Synaptobrevins蛋白缺乏會使囊泡分泌功能嚴(yán)重受損以及完全抑制由Ca2+誘導(dǎo)的囊泡分泌作用[8-9]。

    1.2 Syntaxins Syntaxins 是鑲嵌于胞膜的t-SNARE跨膜蛋白,在膜融合過程和Ca2+誘導(dǎo)的胞吐過程中,不同的Syntaxins 蛋白功能結(jié)構(gòu)域在融合過程的各環(huán)節(jié)都發(fā)揮著重要作用。Syntaxins 具有單一的跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)組成的SNARE復(fù)合體結(jié)構(gòu)域(H3)和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域(Habc)[10]。Syntaxin 蛋白的核心結(jié)構(gòu)域由特定的synaptobrevin和SNAP-25蛋白復(fù)合體組成;最近的研究表明,Syntaxin 可被神經(jīng)毒素BoNT/C裂解,而抑制了Ca2+誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌神經(jīng)遞質(zhì)。Habc 結(jié)構(gòu)域是由3個α-螺旋折疊形成的一個封閉蛋白結(jié)構(gòu),在囊泡融合過程中封閉結(jié)構(gòu)會解開而暴露SNARE結(jié)構(gòu)域。Syntaxin 與一系列融合調(diào)節(jié)蛋白相互作用,例如synaptotagmin,Ca2+通道蛋白和存在于毛細胞的otoferlin蛋白,對胞膜融合起到精細的調(diào)節(jié)作用[11]。Syntaxin 1A和syntaxin 1B是大腦中主要的syntaxin 異構(gòu)體,但syntaxins 3和3A主要存在于神經(jīng)分泌細胞和視網(wǎng)膜細胞中;哺乳動物毛細胞表達syntaxin 1A和syntaxin 3,然而毛細胞SNARE復(fù)合物的分子確切機制還有待深入研究[12]。

    1.3 突觸相關(guān)蛋白(SNAP) SNAP是廣泛表達于原核和真核生物中的t-SNARE,在膜融合過程中起著重要作用。SNAP是缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)蛋白,其通過位于中心分子的棕櫚酰側(cè)鏈半胱氨酸殘基形成的硫酯鍵附著于突觸前膜上,SNAP-25的兩個蛋白螺旋結(jié)構(gòu)是SNARE核心復(fù)合體的組成部分,在鈣觸發(fā)的胞吐作用中發(fā)揮重要作用[13-14]。研究表明SNAP-25基因敲除小鼠的鈣觸發(fā)胞吐作用嚴(yán)重受損,表明SNAP-25在神經(jīng)分泌的重要性;肉毒桿菌神經(jīng)毒素BoNT/A可裂解SNAP-25,使t-SNARE形成陷阱,從而抑制胞吐作用。SNAP-23與SNAP-25是同源異構(gòu)體,是突觸后膜谷氨酸受體蛋白的組成部分,這兩個SNAP亞型是通過棕櫚酰側(cè)鏈連接到胞膜上;然而它們對肉毒毒素的敏感性不同,SNAP-25的可被肉毒毒素BoNT/A,C和E裂解,而SNAP-23被肉毒毒素BoNT/A和E裂解[15-16]。

    2 SNAREs在囊泡融合中的作用

    SNAREs通過其穩(wěn)定存在的三分子結(jié)構(gòu)來連接囊泡膜和細胞膜,三個分子結(jié)構(gòu)各由約60個氨基酸組成,其一是由synaptobrevin蛋白和syntaxin 蛋白組合而成,另外兩個由SNAP-25組合構(gòu)成的。SNAREs復(fù)合體精細的分子結(jié)構(gòu)通過許多平行排列的α-蛋白螺旋結(jié)構(gòu)相互纏繞,形成一個“亮氨酸拉鏈樣”的嵌入式結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)外周由1個亮氨酸殘基和3個谷氨酰胺殘基組合而成的重復(fù)模塊組件[17-18]。嵌入式結(jié)構(gòu)延伸進入胞膜脂質(zhì)雙層,參與囊泡膜融合體的形成?!傲涟彼崂湗印鼻度胧浇Y(jié)構(gòu)的相互連接,促使囊泡和細胞膜之間互相靠近,連接結(jié)構(gòu)的構(gòu)象改變與syntaxin 和synaptobrevin蛋白特定結(jié)構(gòu)氨基酸序列改變在囊泡融合中起到關(guān)鍵作用[19-20]。

    SNARE的兩個結(jié)構(gòu)域通過跨膜結(jié)構(gòu)域錨定在相互融合的兩膜上,而t-SNARE和v-SNARE的介導(dǎo)使連接的兩膜在特定的位置發(fā)生融合作用[21]。絕大多數(shù)t-SNARE復(fù)合體在螺旋束的中心位置都含有相對保守的谷氨酰胺序列,稱為“Q-SNARE蛋白”,而在v-SNARE的這個位置含有的是精氨酸序列,稱為“R-SNARE蛋白”。所有的SNARE復(fù)合物在膜融合的過程中產(chǎn)生催化功能,不同類型SNARE復(fù)合物在不同的膜轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮作用[22-23]。大量研究表明SNARE復(fù)合物參與酵母細胞內(nèi)膜系統(tǒng)轉(zhuǎn)運過程,包括那些參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體,高爾基體到囊泡,高爾基體到細胞膜轉(zhuǎn)運和同型液泡融合等,大多數(shù)的酵母或哺乳動物的SNARE同源基因的功能相似[24]。酵母含有5種R-SNAREs (Snc 1p,Snc 2p,Nyv 1p,Sec22p和Ykt 6p),而哺乳動物細胞中含有至少10種(包括VAMPs 1,2,3,4,5,7,8,sec22b,ykt 6和tomosyn[25]。因此,R-SNAREs對哺乳動物細胞膜轉(zhuǎn)運過程和協(xié)調(diào)哺乳動物生理功能起關(guān)鍵作用。在某些情況下,多細胞生物完成正常生理功能需要專門的膜結(jié)構(gòu),而在這些膜結(jié)構(gòu)之間轉(zhuǎn)運需要特定的SNAREs,稱為組織特異性SNAREs。例如組織特異性SNAREs(包括syntaxin 1A,SNAP-25和VAMP 2)能調(diào)節(jié)哺乳動物細胞囊泡的胞吐作用,而在酵母中沒有同源蛋白的表達[26]。VAMP 5,屬于質(zhì)膜SNARE,主要是在肌肉細胞中,在誘導(dǎo)肌肉收縮過程中發(fā)揮作用。此外,syntaxin 17主要在于類固醇激素合成細胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中表達,而syntaxin 11在免疫系統(tǒng)的特定轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮重要角色[27]。

    3 小 結(jié)

    SNAREs蛋白復(fù)合物在囊泡融合中起到核心的作用,亮氨酸拉鏈模式是詮釋囊泡融合機制最有代表性的解說,然而其機制有待進一步的完善。對SNARE蛋白及其調(diào)控因素的研究,有利于更加深入了解SNAREs蛋白復(fù)合體調(diào)節(jié)囊泡融合未知的相關(guān)機制,從而為揭示囊泡融合過程提供可靠地科學(xué)依據(jù)。

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    10.3969/j.issn.1672-9455.2015.10.057

    A

    1672-9455(2015)10-1462-02

    2014-11-15

    2015-02-18)

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