miR- 124在腫瘤研究中的進(jìn)展

鐘阿紅，許希中，余進(jìn)進(jìn)*，吳亦波

(1.蘇州大學(xué) 附屬第四醫(yī)院 婦產(chǎn)科； 2.江南大學(xué) 附屬醫(yī)院 無(wú)錫市第四人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科;3.江南大學(xué) 附屬醫(yī)院 無(wú)錫市第四人民醫(yī)院 生殖中心， 江蘇 無(wú)錫 214062)

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短篇綜述

miR- 124在腫瘤研究中的進(jìn)展

鐘阿紅1，許希中2，余進(jìn)進(jìn)1*，吳亦波3*

(1.蘇州大學(xué) 附屬第四醫(yī)院 婦產(chǎn)科； 2.江南大學(xué) 附屬醫(yī)院 無(wú)錫市第四人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科;3.江南大學(xué) 附屬醫(yī)院 無(wú)錫市第四人民醫(yī)院 生殖中心， 江蘇 無(wú)錫 214062)

MicroRNA(miRNA)是一類在生物體內(nèi)廣泛表達(dá)的非編碼小分子RNA，不僅參與調(diào)節(jié)生物體的生長(zhǎng)發(fā)育，還與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。miR- 124就是其中之一，它是一個(gè)高度保守的抑癌miRNA。研究發(fā)現(xiàn)miR- 124在多種腫瘤中均表達(dá)下調(diào)，已被證實(shí)在該類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后中起著重要作用。

microRNA (miRNA)；miR- 124；功能；腫瘤

miRNA是一類由大小約為21～23個(gè)核苷酸組成的、高保守、內(nèi)源性、非編碼、單鏈小分子RNA。1993年人們?cè)谛沱愋滦U線蟲(chóng)的研究中首先發(fā)現(xiàn)了miRNA的存在，7年后在線蟲(chóng)發(fā)育調(diào)控研究中發(fā)現(xiàn)了第2個(gè)miRNA ——let-7，從而展開(kāi)了對(duì)miRNA的研究。迄今，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)以萬(wàn)個(gè)miRNA，最新版本的miRBase共收錄的miRNAs總數(shù)量已突破35 000條，涵蓋了218個(gè)物種。

1 miRNA 的命名、作用方式及功能

1.1 miRNA 的命名

miRNA的命名一般按照如下規(guī)則[1]:1)在命名規(guī)則確定之前發(fā)現(xiàn)的miRNA，如lin- 4和let- 7，則保留原來(lái)名字；2)miRNA的成熟體簡(jiǎn)寫(xiě)成miR，miRNA的前體則用mir表示，再根據(jù)其物種名稱(采用3～4個(gè)字母的縮寫(xiě)來(lái)表示)，以及被發(fā)現(xiàn)的先后順序(阿拉伯?dāng)?shù)字表示)，例如mmu、 hsa和rno分別代表小鼠、人和大鼠，如hsa-miR- 124和mmu-miR- 124；3)高度同源的miRNA在數(shù)字后加上英文小寫(xiě)字母(a, b, c,…)，如hsa-miR- 34a、hsa-miR- 34b 和has-miR- 34c；4)通常一個(gè)miRNA的前體長(zhǎng)度為70～80 nt，很可能兩個(gè)臂會(huì)都會(huì)產(chǎn)生miRNA。以前的做法是：表達(dá)水平較低的miRNA后面加上*號(hào)，而表達(dá)水平較高的miRNA后面不加任何符號(hào)，一般認(rèn)為miRNA*是沒(méi)有功能的，但是最近有文章報(bào)道它其實(shí)是有功能的[2]，甚至在某些組織里miRNA*的表達(dá)量高于miRNA[3]。現(xiàn)在已經(jīng)逐漸取消了這種命名方式，如今認(rèn)為，如果一個(gè)miRNA前體的兩個(gè)臂能夠分別加工產(chǎn)生miRNA，則以“- 5p”和“- 3p”分別命名，分別表示從前體的5′端臂和3′端臂加工而來(lái)，如hsa-miR- 124-5p和has-miR- 124-3p；5)由不同染色體上的DNA序列轉(zhuǎn)錄加工而成的具有相同成熟體序列的miRNA，則在后面加上阿拉伯?dāng)?shù)字以區(qū)別，如hsa-miR- 521-1和hsa-miR- 521-2。

1.2 miRNA的作用方式

miRNA的作用方式可分為3種：第1種以線蟲(chóng)lin-4為代表，作用時(shí)與靶基因不完全互補(bǔ)結(jié)合，進(jìn)而抑制翻譯過(guò)程卻不影響mRNA的穩(wěn)定性，這種miRNA是目前發(fā)現(xiàn)最多的種類，多見(jiàn)于動(dòng)物和人類；第2種以擬南芥miR- 171為代表，作用時(shí)與靶基因完全互補(bǔ)結(jié)合，其作用形式與siRNA非常相似，最后切割靶mRNA，較多見(jiàn)于植物；第3種以let-7為代表，它具有以上兩種作用方式：當(dāng)它與靶基因完全互補(bǔ)結(jié)合時(shí)，直接靶向切割靶mRNA，如果蠅和Hela細(xì)胞中l(wèi)et-7直接介導(dǎo)RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex, RISC)分裂切割靶mRNA；當(dāng)它與靶基因不完全互補(bǔ)結(jié)合時(shí)，發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用，如線蟲(chóng)中的let-7與靶mRNA3′端非翻譯區(qū)不完全配對(duì)結(jié)合后，抑制調(diào)節(jié)基因的翻譯。

1.3 miRNA的功能

miRNA對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)并非是一對(duì)一的，一個(gè)miRNA可同時(shí)作用于多個(gè)靶基因，而一個(gè)基因也可同時(shí)受控于多個(gè)miRNA，這些構(gòu)建成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。miRNA僅占人類基因總數(shù)的2%，卻調(diào)控著人類基因組中30%以上的基因，是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心成分[4]。

miRNA參與調(diào)節(jié)生物體的細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等過(guò)程，對(duì)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育以及包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、發(fā)展起著重要的調(diào)節(jié)作用，越來(lái)越多的研究表明miRNA幾乎參與調(diào)控生物體的所有生命活動(dòng)過(guò)程[5-6]。

當(dāng)今，miRNA已成為癌癥研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。自2002年首次報(bào)道m(xù)iRNA與慢性粒細(xì)胞性白血病的關(guān)系后，miRNA在肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤中的異常表達(dá)也逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)[7]。隨著miRNA調(diào)控基因表達(dá)的研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)基因組的不穩(wěn)定性是腫瘤的常見(jiàn)特征之一，其中約50%的miRNA基因定位于易發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的染色體區(qū)域，而這些區(qū)域常與腫瘤相關(guān)；而且不同類型腫瘤具有明顯不同的miRNA表達(dá)譜，并且研究表明miRNA可作為致癌基因或抑癌基因在腫瘤進(jìn)展中而發(fā)揮作用[8]。

2 miR- 124的概述

miR- 124是一個(gè)高度保守的miRNA，從低等的秀麗線蟲(chóng)到高等的人類均有表達(dá)[9]。目前研究認(rèn)為，人類miR- 124的3個(gè)編碼基因分別位于8p23.1、8q12.3和20q13.33,其編碼基因的啟動(dòng)子內(nèi)均含CpG島，后者如果發(fā)生甲基化，可使miR- 124編碼基因沉默[10]，使miR- 124的表達(dá)異常及使其靶mRNA失效，從而誘發(fā)腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展。

miR- 124的形成過(guò)程首先是核內(nèi)編碼miR- 124的基因在RNA聚合酶II的作用下轉(zhuǎn)錄生成初級(jí)miR- 124(pri-miR- 124)；隨后，pri-miR- 124在經(jīng)Drosha-DGCR8復(fù)合物剪切加工成長(zhǎng)約70 nt的帶有莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的miR- 124前體(pre-miR- 124)；接著，pre-miR- 124由核質(zhì)(細(xì)胞質(zhì))轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin-5轉(zhuǎn)運(yùn)出胞核；然后，經(jīng)核酸酶Dicer剪切為約21 nt的雙鏈RNA分子；最后在解旋酶作用下，一條鏈被降解，另一條則成為成熟的miRNA，裝配進(jìn)RISC，與靶基因mRNA結(jié)合，從而發(fā)揮相關(guān)調(diào)控作用。

3 miR- 124與腫瘤

3.1 miR- 124與腦腫瘤

miR- 124在分化和成熟的神經(jīng)元中高表達(dá)，但在神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)很低，它是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)最多的miRNA，占哺乳動(dòng)物大腦皮質(zhì)總miRNA的5%～48%，可見(jiàn)其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的重要性，因此miR- 124 是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中研究資料較多的miRNA[11-16]。

膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤，而髓母細(xì)胞瘤是兒童顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤[12]。

有報(bào)道稱應(yīng)用定量RT-PCR的方法對(duì)原發(fā)性腦腫瘤組織(包括間變型星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)和非腫瘤腦組織(顳葉癲癇患者腦組織)中192個(gè)miRNAs表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)，miR- 124在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及問(wèn)變性星形細(xì)胞瘤中表達(dá)下調(diào)[15]。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)轉(zhuǎn)染了miR- 124后將引起多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期G1期。該研究表明，可針對(duì)miR- 124對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行靶向治療。類似的，有研究者運(yùn)用深度測(cè)序技術(shù)也得出了與正常腦組織比較，miR- 124在腦膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)水平降低的結(jié)論[11]。

通過(guò)與正常成人小腦組織中的miR- 124濃度相比，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞瘤中的miR- 124濃度明顯低下，將miR- 124轉(zhuǎn)染入髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，可以抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)但不能誘導(dǎo)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，說(shuō)明miR- 124在髓母細(xì)胞瘤中發(fā)揮著類似抑癌基因的作用[16]。曾有研究報(bào)道，上調(diào)miR- 124的表達(dá)可以抑制髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖，并且通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該結(jié)論[14]。

3.2 miR- 124與胃癌

盡管醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，胃癌仍是世界上導(dǎo)致死亡的第2大腫瘤[17]。胃癌嚴(yán)重危害人類健康，深入探討胃癌的發(fā)病機(jī)制對(duì)人類的健康具有重要作用，然而直到現(xiàn)在科學(xué)家們對(duì)于其關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制仍知之甚少。

有研究者曾檢測(cè)了56例健康志愿者的胃黏膜、45例胃癌患者的癌旁正常黏膜以及28例胃癌組織中miR- 124甲基化的水平，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)miR- 124甲基化水平在胃癌組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，這說(shuō)明miR- 124編碼基因高甲基化導(dǎo)致的基因沉默可能參與了胃癌的形成[18]。曾有研究提示，上調(diào)miR- 124除了具有抑制胃癌細(xì)胞增殖的作用，還具有能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的作用，聯(lián)合應(yīng)用5-氟尿嘧啶表現(xiàn)出對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用更加明顯，這提示了miR- 124可作為胃癌治療的一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)[19]。

3.3 miR- 124與乳腺癌

乳腺癌是女性死亡的首要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約40萬(wàn)死于乳腺癌。在最近的研究中，miRNA在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸得到了闡明。

有研究認(rèn)為miR- 124編碼基因啟動(dòng)子內(nèi)CpG島甲基化導(dǎo)致的基因沉默可能就是造成miR- 124在強(qiáng)侵襲能力癌細(xì)胞中低表達(dá)的原因[20]。研究顯示miR- 124可以抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。最近，科學(xué)家進(jìn)一步分析了miR- 124在乳腺癌病理標(biāo)本表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR- 124表達(dá)水平降低，且降低的水平與腫瘤組織的分級(jí)相關(guān)聯(lián)[21]。

3.4 miR- 124與宮頸癌

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)病例近50萬(wàn)，居女性惡性腫瘤第2位，在發(fā)展中國(guó)家，居?jì)D科惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅著婦女的健康。近年研究表明，miRNA在宮頸上皮細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮重要角色。

某報(bào)道稱在檢測(cè)宮頸癌的細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)miR- 124發(fā)生了甲基化，這說(shuō)明miR- 124編碼基因高甲基化導(dǎo)致的基因沉默可能參與了宮頸癌的形成；同時(shí)，他們將miR- 124轉(zhuǎn)染入宮頸癌細(xì)胞株(Siha和CaSki)中，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞株生長(zhǎng)受到抑制，并且癌細(xì)胞株(Siha)的遷移能力也降低，提示miR- 124的上調(diào)可以遏制宮頸癌的進(jìn)展[22]。

3.5 miR- 124與前列腺癌

在美國(guó)，前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在男性癌癥相關(guān)致死性原因中居第2位[23]，因此深入研究miRNA在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，對(duì)男性健康很有意義。

曾有科學(xué)家分析了正常前列腺細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中miR- 124的表達(dá)情況，結(jié)果顯示前列腺癌細(xì)胞中的miR- 124的濃度比正常前列腺細(xì)胞低，并且這個(gè)結(jié)果得到了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，miR- 124可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，這提示了miR- 124的下調(diào)可能與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[24]。后來(lái)的研究也顯示miR- 124在前列腺癌細(xì)胞中低表達(dá)，通過(guò)上調(diào)miR- 124的表達(dá)能抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。有研究者將miR- 124轉(zhuǎn)染入前列腺癌細(xì)胞中顯示miR- 124呈低表達(dá)水平，為miR- 124發(fā)揮抑癌因基因的作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)[25]。

4 展望

miR- 124在多種腫瘤組織中表達(dá)異常，提示miR- 124與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程密切相關(guān)，提示miR- 124可能會(huì)成為腫瘤治療的一個(gè)靶點(diǎn)，開(kāi)展基于miRNA的分子靶向治療及個(gè)體化治療方案。隨著miRNA被證實(shí)可穩(wěn)定存在于血液、腦脊液、尿液、唾液及其他體液中，并可被檢測(cè)出來(lái)，循環(huán)miR- 124可用于作為診斷或/和區(qū)分健康和疾病狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物。然而，有關(guān)miR- 124的研究仍需深入探討，如：1)對(duì)miR- 124靶基因的具體作用機(jī)制及其在不同類型的腫瘤的不同階段所起的作用還缺乏全面的了解；2)miR- 124在生物體的生理和病理狀態(tài)中是否存在不同的作用機(jī)制；3)生物體具有非常復(fù)雜的內(nèi)在機(jī)制，miRNA的表達(dá)調(diào)控并不是孤立存在的，miR- 124在生物體整體分子網(wǎng)絡(luò)中扮演何種角色。這些都有待于進(jìn)一步研究。

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名詞解釋

miRNA的命名

miRNA的命名一般按照如下規(guī)則:1)在命名規(guī)則確定之前發(fā)現(xiàn)的miRNA，如lin- 4和let- 7，則保留原來(lái)名字；2)miRNA的成熟體簡(jiǎn)寫(xiě)成miR，miRNA的前體則用mir表示，再根據(jù)其物種名稱(采用3～4個(gè)字母的縮寫(xiě)來(lái)表示)，以及被發(fā)現(xiàn)的先后順序(阿拉伯?dāng)?shù)字表示)，例如mmu、hsa和rno分別代表小鼠、人和大鼠，如hsa-miR- 124和mmu-miR- 124；3)高度同源的miRNA在數(shù)字后加上英文小寫(xiě)字母(a, b, c,…)，如hsa-miR- 34a、hsa-miR- 34b 和has-miR- 34c；4)通常一個(gè)miRNA的前體長(zhǎng)度大約為70～80nt，很可能兩個(gè)臂會(huì)都會(huì)產(chǎn)生miRNA。以前的做法是：表達(dá)水平較低的miRNA后面加上*號(hào)，而表達(dá)水平較高的miRNA后面不加任何符號(hào)，一般認(rèn)為miRNA*是沒(méi)有功能的，但是最近有文章報(bào)道它其實(shí)是有功能的，甚至在某些組織里miRNA*的表達(dá)量高于miRNA?，F(xiàn)在已經(jīng)逐漸取消了這種命名方式，如今認(rèn)為，如果一個(gè)miRNA前體的兩個(gè)臂能夠分別加工產(chǎn)生miRNA，則以“- 5p”和“- 3p”分別命名，分別表示從前體的5′端臂和3′端臂加工而來(lái)，如hsa-miR- 124- 5p和has-miR- 124- 3p；5)由不同染色體上的DNA序列轉(zhuǎn)錄加工而成的具有相同成熟體序列的miRNA，則在后面加上阿拉伯?dāng)?shù)字以區(qū)別，如hsa-miR- 521- 1和hsa-miR- 521- 2。

鐘阿紅

Advance of miR- 124 in neoplasm research

ZHONG A-hong1, XU Xi-zhong2, YU Jin-jin1*, WU Yi-bo3*

(1.Dept. of Obstetrics and Gynecology, the Fourth Affiliated Hospital of Soochow University; 2.Dept. of Obstetrics and Gynecology, the Affiliated Hospital of Jiangnan University; 3.Center of Reproductive Medicine, the Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214062, China)

MicroRNA(miRNA)is a class of short non-coding RNA molecules，which diversely regulate gene expression in organisms. MiRNAs have been found to perform an essential role not only in various biologic processes, but also in abnormal state including the occurrence and development of neoplasm. miR- 124, which is highly conserved, is down-expressed in various human neoplasm and is closely related to the occurrence, development and prognosis of neoplasm, as the key anti-oncogenic component.

microRNA (miRNA); miR- 124; function; neoplasm

2014- 09- 27

2014- 12- 01

江蘇省自然科學(xué)基金(BK20140170);無(wú)錫市科技計(jì)劃項(xiàng)目(CSE31N1316)

1001-6325(2015)04-0531-05

R730.231

A

*通信作者(corresponding author)：moliaty@aliyun.com；yujjwx@126.com