臨床藥師參與2例肺曲霉菌感染合理用藥病例報道

徐紅冰王宏虹廖若敏白沖周新劉皋林*（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥劑科 上海 00080；.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科 上海00080；.柳州市婦幼保健院藥劑科 柳州 55001；.上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸科 上海 00）

臨床藥師參與2例肺曲霉菌感染合理用藥病例報道

徐紅冰1*王宏虹3廖若敏2白沖4周新2劉皋林1**
（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥劑科 上海 200080；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科 上海200080；3.柳州市婦幼保健院藥劑科 柳州 545001；4.上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸科 上海 200433）

摘 要本文報道臨床藥師參與2例肺曲霉菌感染合理應(yīng)用抗真菌治療方案制定，取得良好療效，避免了藥物不良反應(yīng)。臨床藥師深入臨床一線，提供藥學(xué)服務(wù)有助于提高療效，減少不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞藥學(xué)服務(wù) 曲霉病 伊曲康唑 合理用藥

Report on rational drug use in the treatment of two case of pulmonary aspergillosis participated by clinical pharmacist

XU Hongbing1*, WANG Honghong3, LIAO Ruomin2, BAI Chong4, ZHOU Xin2, LIU Gaolin1**
(1. Dept. of Pharmacy, The First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China; 2. Dept. of Respiratory Medicine, The First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China; 3. Dept. of Pharmacy, Hospital for Maternity and Child Healthcare of Liuzhou, Liuzhou 545001, China; 4. Dept. of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, The Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ABSTRACTA rational use of antifungal drugs was reported in 2 cases of pulmonary aspergillosis participated by clinical pharmacist. An obvious curative effect was obtained and meanwhile adverse reaction was avoided. The curative effect can be improved and adverse drug reactions reduced if pharmacists can provide pharmaceutical care in clinic.

KEY WORDSpharmaceutical care; aspergillosis; itraconazole; reasonable use of drugs

曲霉作為一種條件致病真菌，其感染多受機體生理狀態(tài)的影響，當(dāng)機體免疫功能低下，如消耗性疾?。ńY(jié)核、腫瘤、糖尿病等）、長期應(yīng)用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑以及器官移植術(shù)后等，使其感染增加。曲霉感染后患者無特異臨床表現(xiàn)，診斷困難，誤診、漏診率高，不及時有效治療致使感染播散，病情兇險，病死率高。特別在患者白細胞計數(shù)不高而反復(fù)發(fā)熱和抗菌藥物應(yīng)用效果不佳時應(yīng)高度懷疑曲霉感染[1]。后期開發(fā)的抗真菌藥物，如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等目前在臨床己廣泛使用，但抗真菌藥物的大量使用不可避免地引起藥物的不良反應(yīng)和真菌耐藥性的加重[2]。因而藥學(xué)部門及時開展臨床藥學(xué)服務(wù)，深入臨床與臨床醫(yī)師一起參與用藥方案的制定，可以促進抗真菌藥物的合理應(yīng)用。本文通過實例說明抗真菌藥物合理使用的重要意義。

1 典型病例

1） 病例1 某女性患者，51歲。因“反復(fù)發(fā)作氣喘、咳嗽近40年, 痰黃、發(fā)熱1月余”，于2009年8月21日收入我院。患者十余歲起，當(dāng)聞到刺激性氣體、冷熱環(huán)境改變及情緒激動后發(fā)生氣急、咳嗽、胸悶不適，但不發(fā)熱，起初未用藥治療, 咳出白痰后氣急可緩解。每年冬春易于發(fā)作, 多年來在服用氨茶堿等藥后能止喘。2005年起，在快步行走式上樓梯時感到氣急, 但下肢從未浮腫。2年前，因氣喘發(fā)作加重，在外院就診，予口服氨茶堿等治療，發(fā)作明顯時以硫酸沙丁胺醇氣霧劑吸入可予緩解，每年不規(guī)則吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑約8支。1個月前再次出現(xiàn)癥狀加重，伴有胸悶，咳嗽咳痰，先為白色黏液痰后為黃色黏液痰，咳出痰液后癥狀雖見好轉(zhuǎn)，但伴發(fā)熱，體溫波動于37.5～38.5 ℃之間，

無咯血、胸痛等不適。在外院先后予阿莫西林、克林霉素、左氧氟沙星和萬古霉素抗感染及喘定解痙平喘等治療。7 月16日查血常規(guī)：白細胞（WBC）：5.6×109/L；中性粒細胞比率（N%）：53.7%；血紅蛋白（Hb）：142 g/L；血小板（Plt）：238×109/L；嗜酸性細胞百分比：5.2%；肺功能：中度阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能障礙，肺氣腫；脈沖振蕩法（IOS）檢測：無特殊。支氣管擴張試驗陰性，胸部CT平掃：雙肺多形性病變，考慮浸潤性肺結(jié)核并支氣管播散可能，右肺上葉磨玻璃影，肺出血或積血可能。給予復(fù)方甲氧那明膠囊口服，硫酸沙丁胺醇氣霧劑、沙美特羅替卡松粉吸入劑吸入等治療，患者仍有喘息反復(fù)發(fā)作。為進一步明確診斷與治療，收入我院呼吸科病房?；颊咭酝形父]炎病史，飽食及饑餓時有中上腹疼痛；否認高血壓、糖尿病史。20余歲時發(fā)現(xiàn)有乙肝，自述為小三陽；20余歲時曾患血吸蟲病，治療不詳。入院查體：體溫38 ℃，脈搏90次/min，呼吸22次/min，血壓100/70 mmHg。神志清，呼吸較短促，端坐呼吸，全身皮膚黏膜未見黃染，未觸及病理性腫大之淺表淋巴結(jié)，胸廓無畸形桶胸。雙側(cè)語顫無異常減弱，無胸膜摩擦感。雙肺扣診清音。雙肺呼吸音粗，可及明顯哮鳴音，雙肺未聞及明顯干濕羅音。腹平軟，全腹無包塊及壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，雙下肢未及浮腫。

根據(jù)上述病史，初步考慮患者為支氣管哮喘(未控制)，肺部感染（肺曲霉?。糠谓Y(jié)核？）。入院后予吸入用布地奈德混懸液、特布他林霧化吸入，多索茶堿靜脈滴注，后改為復(fù)方甲氧那明膠囊口服解痙平喘化痰等正規(guī)降階梯治療哮喘有效，患者喘息發(fā)作緩解，復(fù)查肺功能+支氣管擴張試驗為“輕度阻塞性通氣功能障礙, 小氣道功能障礙，支氣管擴張試驗陰性”，同時積極做相關(guān)重要檢查明確肺部感染病原菌。 8月21日胸部CT平掃檢查“雙肺感染性病變”。8月24日查血常規(guī)：WBC：6.0×109/L，N：50.6%，Hb：145 g/L，Plt：195×109/L，嗜酸性細胞百分比：5.3%。高熱時血培養(yǎng)，反復(fù)痰病原學(xué)檢查（痰微生物學(xué)檢查+藥敏，痰找抗酸桿菌，痰真菌涂片+培養(yǎng)），并作G試驗及隱球菌乳膠凝聚試驗。8 月25日行氣管鏡檢查見“各管腔開口通暢，黏膜充血，未見新生物”，考慮“肺部感染”；支氣管鏡灌洗液送細菌學(xué)檢查，找抗酸桿菌，真菌涂片及培養(yǎng)，支氣管黏膜活檢見“黏膜慢性炎，固有膜膠原纖維增生”，刷檢“涂片見纖毛柱狀上皮細胞，未查見惡性細胞”。8月29日痰真菌培養(yǎng)兩次均提示“曲霉生長”，支氣管灌洗液真菌培養(yǎng)提示“雜色曲霉生長”， G試驗及隱球菌乳膠凝聚試驗陰性。綜上資料考慮“支氣管哮喘并發(fā)肺曲霉病”診斷明確，結(jié)合病史，考慮為長期吸入激素導(dǎo)致并發(fā)肺曲霉感染。于9月1日起停用抗細菌抗生素，改予伊曲康唑針靜脈0.2 g bid×2 d，0.2 g qd×5 d治療，后改為伊曲康唑口服液0.2 g qd po，潑尼松10 mg tid po，繼續(xù)霧化吸入解痙平喘及化痰治療。

10 d后患者化驗示“HBsAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)”，AST：115 U/L，ALT：109 U/L。因肝功能異常，臨床藥師參與查房，與臨床醫(yī)師共同制定治療方案。

考慮到本例患者原有乙肝病毒感染基礎(chǔ)，但肝功能仍正常。在控制支氣管哮喘過程中，長期不規(guī)范使用舒利迭等吸入性激素，致免疫功能抑制，反復(fù)發(fā)生感染；在外院反復(fù)使用廣譜抗菌藥物后，正常菌群紊亂, 最終才導(dǎo)致肺部曲霉感染。故針對性選用伊曲康唑，先靜脈滴注2周，后改口服序貫治療，總療程8周, 但不宜過長。另外，臨床用藥要充分考慮抗真菌藥物伊曲康唑?qū)Ω喂δ艿挠绊?，?yīng)適當(dāng)投用保肝藥物[3]。

患者經(jīng)伊曲康唑抗曲霉治療后2周, 體溫降至正常，咳嗽咳痰緩解明顯，基本無喘息發(fā)作，肺部哮鳴音消失。連續(xù)兩次痰真菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，復(fù)查胸部CT肺部陰影明顯減少，臨床上收到了確切的治療效果。予甘草酸二銨腸溶膠囊保肝治療1周后，患者肝酶降至正常。完成全程治療后肺曲霉病痊愈出院。

2）病例2 某男性患者，36歲。因“ 咳嗽、咳黃膿痰半年，加重伴氣促兩周余”，于2009年7月22日入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因下出現(xiàn)出現(xiàn)咳嗽，咳黃膿痰，痰中無血絲，無胸痛和呼吸困難。2009年5月17日就診于新華醫(yī)院，查血嗜酸性粒細胞7.5%，胸片：雙肺紋理明顯增多，肺功能正常，給予復(fù)方甲氧那明膠囊、復(fù)方可待因口服液治療無明顯好轉(zhuǎn)。近1月來患者咳嗽加重，黃膿痰增多，伴氣促，于10 d前就診于肺科醫(yī)院，查支氣管舒張試驗陽性，胸部CT示雙肺支氣管擴張伴感染，外院投用多種抗生素?zé)o效，今為進一步診治收入我院?；颊唛L期在車間工作，接觸金屬粉塵。否認吸煙史。既往有常年性過敏性鼻炎史，平時服用特非那定（敏迪）控制癥狀。入院查體：體溫37.1 ℃，脈搏63次/ min，呼吸20次/min，血壓100/80 mmHg，神志清，精神可。全身皮膚黏膜未見黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙肺呼吸音稍粗，可及少許濕啰音。心率63次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及明顯病理性雜音。腹平軟，全腹無包塊及壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，

腸鳴音正常，雙下肢未及浮腫。2009年4月2日查肺功能正常，4月17日測嗜酸細胞7.5%，胸片：雙肺紋理明顯增多； 7月17日胸部CT：雙肺支氣管擴張伴感染，肺功能：支氣管舒張試驗陽性。

根據(jù)上述病史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，為確診作進一步相關(guān)檢查：血常規(guī)（2009年7月22日）WBC：8.2×109/L，N：47.7%，Hb：129 g/L，Plt：235×109/L，嗜酸性細胞百分比：5.3%，嗜酸細胞升高；復(fù)查肺功能：支氣管舒張試驗陽性； 7月24日支氣管鏡檢查示“過敏性支氣管肺曲霉病可能”； 7月31日痰曲霉涂片+培養(yǎng)：黃曲霉； 7月24日隱球菌乳膠凝集試驗：陽性，乳膠凝集定量試驗滴度1∶20。副鼻竇華氏位片：未見異常征象發(fā)現(xiàn)。確診為“變應(yīng)性支氣管肺曲霉病”。于2009年7月24日停用莫西沙星, 給予強的松10 mg tid po，并予伊曲康唑口服液10 ml tid po治療。繼續(xù)沐舒坦化痰等對癥處理。1周后AST 206 U/L，ALT 198 U/L，患者出現(xiàn)肝損。臨床藥師分析，發(fā)現(xiàn)患者既往有常年性過敏性鼻炎史，平時服用特異H1受體阻斷藥特非那定，而伊曲康唑通過肝臟P450 3A4酶代謝。二者競爭該酶，導(dǎo)致伊曲康唑的血藥濃度升高，排泄減慢，容易產(chǎn)生藥物性肝臟損害。故停用特非那定。同時使用保肝藥物甘草酸二銨注射液。1周后，患者肝功能恢復(fù)正常。2周后，患者咳嗽咳痰有緩解，基本無喘息發(fā)作，病情穩(wěn)定出院，門診隨訪。

本例是一個比較典型的“過敏性支氣管肺曲霉病”。臨床醫(yī)生根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實驗室和輔助檢查陽性結(jié)果、微生物學(xué)和組織病理學(xué)證據(jù)后確診，并予規(guī)范治療患者。真菌感染的療程一般較長，需密切隨訪藥物的不良反應(yīng)[1]。通常推薦口服伊曲康唑200 mg bid，持續(xù)使用16周。在治療過程中，臨床藥師參與查房，從藥物的相互作用發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)的血轉(zhuǎn)氨酶增高可能是伊曲康唑與通過P450 3A4酶系代謝的藥物如特非那定相互作用導(dǎo)致了伊曲康唑血藥濃度的升高，排泄減慢，從而容易導(dǎo)致肝臟損害。在停用特非那定后轉(zhuǎn)氨酶自然降至正常，避免了肝損加重。

2 討論

“過敏性支氣管肺曲霉病”（ABPA）是一種少見病，臨床表現(xiàn)不典型，極易漏診，常被誤診為肺結(jié)核、過敏性肺炎及細菌性肺炎等，而錯過治療良機[4]。ABPA治療的主要目的是保護氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，包括控制急性癥狀、抑制機體對曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)、在曲霉定植于氣道內(nèi)前將其清除[5]?？拐婢幬锏牟涣挤磻?yīng)及與其他藥物的相互作用比較多見，因此臨床藥師要做好藥學(xué)服務(wù)，配合臨床合理應(yīng)用抗真菌藥物，保證療效，減少不良反應(yīng)。

參考文獻

[1] 朱嘉雯, 宋文莉. COPD病人深部真菌感染情況分析[J].廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2001, 4(2): 115-116.

[2] 李冬, 陳佰義. 抗真菌藥物研究進展[J]. 中國結(jié)核和呼吸雜志, 2009, 32 (3): 235-237.

[3] 白春學(xué), 王葆青, 陳雪華. 侵襲性肺部真菌感染診治質(zhì)控要求[M]//白春學(xué), 王葆青, 陳雪華. 呼吸病診治綱要和質(zhì)控要求. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008: 486-492.

[4] Wark PA, Gibson PG, Wison AJ. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004 (3): CD001108. doi: 10.1002/14651858.CD001108.pub2.

[5] 葉楓, 張挪富, 鐘南山. 變應(yīng)性支氣管肺曲霉病三例并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2009, 32(6): 434-438.

收稿日期：（2013-11-26）

通訊作者：**劉皋林， 博士，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail: gaolinliu@yahoo.com.cn

作者簡介：*徐紅冰，女，主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail: xuhongbing99@163.com

文章編號：1006-1533(2015)01-0024-03

文獻標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R563.19