胃癌治療用分子靶向藥物的研究進(jìn)展

葛蒙晰 梁曉華

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科 上海 200040）

胃癌治療用分子靶向藥物的研究進(jìn)展

葛蒙晰 梁曉華*

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科 上海 200040）

胃癌是全球人口的第三大腫瘤死因。大多數(shù)胃癌患者被確診時已處于疾病晚期，化療效果差。近年來分子靶向藥物成為晚期胃癌治療的研究熱點，其中有些藥物已被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌，但更多的藥物還處于臨床研究階段。本文概要介紹胃癌治療用分子靶向藥物的研究進(jìn)展。

胃癌 分子靶向藥物 表皮生長因子受體 血管內(nèi)皮生長因子

胃癌是嚴(yán)重威脅人們身體健康的惡性腫瘤類型之一，其發(fā)生與環(huán)境及自身因素密切相關(guān)。國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer）公布的2012年全球惡性腫瘤研究報告顯示，胃癌是全球人口的第三大惡性腫瘤死亡原因，且大部分胃癌發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。中國腫瘤登記年報報告也顯示，2010年我國人口胃癌的發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別占第2和第3位[2]。

手術(shù)切除是早期胃癌治療的最有效手段。但大多數(shù)胃癌患者在被確診時已處于疾病中、晚期，中位生存期僅為6個月。目前，化療可使胃癌患者的總生存期延長3 ～ 9個月，但總體效果仍然很差。胃癌治療亟需有新的療效更好的治療藥物。分子靶向藥物已在肺癌、腸癌和血液系統(tǒng)腫瘤等多種惡性腫瘤患者治療中顯示有良好的療效和較低的毒性，而現(xiàn)在胃癌治療用分子靶向藥物的研究也取得了一定的進(jìn)展。本文概要介紹胃癌治療用分子靶向藥物的研究進(jìn)展。

1 作用于生長因子受體的分子靶向藥物

生長因子受體位于細(xì)胞質(zhì)膜上。作用于生長因子受體的分子靶向藥物主要有兩類：一類是單克隆抗體，可與生長因子受體胞外部分的抗原決定簇結(jié)合，從而阻止受體-配體的相互作用；另一類是小分子化合物，能進(jìn)入胞內(nèi)，干擾酪氨酸激酶的功能并阻斷其信號傳導(dǎo)。

1.1 作用于人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）的單克隆抗體

HER-2位于染色體17q21，包括胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)和胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)，與腫瘤的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[3]。

1.1.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種重組的人源化抗HER-2單克隆抗體，可阻止HER-2的異源二聚化。曲妥珠單抗治療HER-2陽性的晚期胃癌患者的療效良好。一項Ⅲ期臨床隨機、對照試驗（“ToGA”研究）評價了曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER-2陽性的晚期胃癌患者的有效性和安全性。594例HER-2陽性患者被隨機分入對照組（接受順鉑-氟尿嘧啶或卡培他濱治療）和試驗組（再聯(lián)合曲妥珠單抗治療），結(jié)果顯示試驗組和對照組患者的總生存期分別為13.8和11.1個月（P＝0.004 6），疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）分別為6.7和5.5個月（P＝0.000 2），總緩解率分別為47.3%和34.5%（P＝0.001 7）[4]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療（順鉑-氟尿嘧啶或卡培他濱）已成為HER-2陽性的晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外，“NCT01472029”研究正在探索曲妥珠單抗在HER-2陽性的局部進(jìn)展期胃癌患者圍手術(shù)期治療中的作用。

1.1.2 曲妥珠單抗-emtansine

曲妥珠單抗-emtansine是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，通過穩(wěn)定的硫醚鍵將單克隆抗體與細(xì)胞毒物連接[5]。Ⅱ期臨床試驗顯示，對HER-2陽性的局部復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗-emtansine治療的PFS和安全性優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽[6]。但曲妥珠單抗-emtansine用于胃癌治療的臨床研究（“NCT01641939 Ⅱ/Ⅲ”研究）目前尚剛起步。

1.1.3 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種作用于HER-2抗原決定簇的單克隆抗體，其療效并不嚴(yán)格依賴于HER-2的過表達(dá)，因此對HER-2低表達(dá)腫瘤的治療療效優(yōu)于曲妥珠單抗[7]。帕妥珠單抗已在歐美等國獲準(zhǔn)聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療。帕妥珠單抗現(xiàn)也在進(jìn)行“NCT01774786”研究，以評價帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療藥物治療HER-2陽性的晚期胃癌患者的療效。

1.2 作用于人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）的單克隆抗體

EGFR是癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，存在于細(xì)胞表面，通過與配體的結(jié)合啟動下游信號傳導(dǎo)通路。

1.2.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種人-鼠嵌合型單克隆抗體，可競爭性地與腫瘤細(xì)胞表面上的EGFR結(jié)合。臨床研究已經(jīng)證實，西妥昔單抗單藥或再聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者均有效。此外，西妥昔單抗聯(lián)合放療或化療治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部鱗癌患者也有益。一項Ⅲ期臨床隨機試驗（“EXPAND”研究）共納入904例晚期胃癌患者，他們被隨機分入對照組（接受順鉑-卡培他濱治療）和試驗組（再聯(lián)合西妥昔單抗治療），結(jié)果顯示兩組患者的PFS、總生存期和總緩解率均無統(tǒng)計學(xué)差異[8]，推測可能與所用化療方案有關(guān)。

1.2.2 帕尼單抗

帕尼單抗是一種人源化的單克隆抗體，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的療效良好。一項多中心臨床隨機試驗（“REAL-3”研究）比較了表柔比星-奧沙利鉑-卡培他濱與帕尼單抗聯(lián)合表柔比星-奧沙利鉑-卡培他濱治療晚期食管-胃腺癌患者的療效，結(jié)果顯示兩治療方案的療效相當(dāng)[9]。不過，研究者認(rèn)為，因為帕尼單抗治療組患者的腹瀉和皮疹等發(fā)生率高，致使使用的奧沙利鉑和卡培他濱劑量降低，從而影響了整個治療方案的療效。研究者建議進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以尋找最佳的含帕尼單抗的聯(lián)合用藥方案。

1.3 EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）

EGFR的TKI是作用于EGFR胞內(nèi)區(qū)的小分子藥物。

1.3.1 吉非替尼

吉非替尼是一種口服的EGFR的TKI，治療EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效良好。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，吉非替尼治療胃癌患者的療效有限[10]，故未進(jìn)一步進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。但也有研究顯示，對EGFR高表達(dá)的胃癌，吉非替尼治療可起到放射增敏作用，從而提高胃癌放療的療效[11]。

1.3.2 厄洛替尼

厄洛替尼也是一種口服的EGFR的TKI，已在歐美等國獲準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌患者。“SWOG0127”研究是厄洛替尼用于治療晚期胃癌患者的一項Ⅱ期臨床試驗，其結(jié)果提示厄洛替尼可能對胃-食管交接處腫瘤有較好的療效，但對胃癌治療似無效[12]。

1.3.3 阿法替尼

阿法替尼是一種針對EGFR和HER-2的雙靶點、強效、不可逆的口服TKI，已獲準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌及HER-2陽性的晚期乳腺癌患者。一項Ⅱ期臨床試驗（“NCT00970138”研究）觀察了阿法替尼治療144例經(jīng)二線化療失敗的晚期胃癌患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的總生存期和PFS均獲得改善[13]。目前，阿法替尼正在進(jìn)行用于治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗，包括“NCT01512745”和“NCT02409199”研究等。

1.3.4 拉帕替尼

拉帕替尼是一種針對EGFR和HER-2的雙靶點、可逆的口服TKI，治療HER-2陽性的晚期乳腺癌患者的療效已得到臨床證實。Ⅲ期臨床試驗（“LOGIC”研究）顯示，與單純化療相比，拉帕替尼聯(lián)合化療治療并不能提高HER-2陽性的晚期胃癌和胃-食管交接處腫瘤患者的總生存期[14]。但亞組分析顯示，拉帕替尼聯(lián)合化療治療可能使亞洲和＜60歲的患者獲益，亦可能使HER-2高表達(dá)和白介素（interleukin, IL）-8低表達(dá)的患者獲益[14]。因此，仍需進(jìn)行拉帕替尼用于特定胃癌患者治療的臨床研究。

1.3.5 其他EGFR的TKI

CI-1033和EKB569是EGFR的不可逆的TKI，現(xiàn)正處于用于胃癌治療的Ⅱ期臨床試驗階段。

2 作用于間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal epithelial transition, MET）受體的分子靶向藥物

MET受體是一種由c-MET原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，是肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）的受體，參與調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)和細(xì)胞骨架重排等。約有10% ～ 15%的胃癌患者存在MET受體基因擴增，另有高達(dá)30%的胃癌患者存在MET受體高表達(dá)，后者與胃癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

2.1 rilotumumab

rilotumumab是MET受體抑制劑。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，rilotumumab聯(lián)合化療（表柔比星-順鉑-卡培他濱）治療MET受體高表達(dá)的晚期胃癌患者有效[15]。因此，隨即進(jìn)行了代號為“RILOMET-1”研究的Ⅲ期臨床試驗（“NCT01697072”研究）。這項正在進(jìn)行的研究共納入450例MET受體陽性的進(jìn)展期胃癌或胃-食管交接處腫瘤患者，他們被隨機分入試驗組（接受rilotumumab聯(lián)合表柔比星-順鉑-卡培他濱治療）或?qū)φ战M（接受表柔比星-順鉑-卡培他濱治療），主要研究終點為總生存期。另一項設(shè)計相似的代號為“RILOMET-2”研究的大型Ⅲ期臨床試驗（“NCT02137343”研究）也已開始納入患者，但其所用化療方案改為順鉑-卡培他濱。

2.2 onartuzumab

onartuzumab是一種重組的人源化單克隆抗體，通過阻止MET受體和HGF結(jié)合而產(chǎn)生抗腫瘤作用。目前正在進(jìn)行一項代號為“MetGastric”研究的大型Ⅲ期臨床隨機試驗（“NCT01662869”研究），以比較onartuzumab和安慰劑分別再聯(lián)合化療（改良的氟尿嘧啶-奧沙利鉑-亞葉酸鈣方案）治療HER-2陰性、MET受體陽性的進(jìn)展期胃癌患者的療效。該研究共納入800例患者，以總生存期為主要研究終點。

2.3 foretinib

foretinib是一種MET受體和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受體雙重抑制劑。一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，foretinib治療74例晚期胃癌患者的最好療效是病情穩(wěn)定，持續(xù)時間為1.9 ～7.2個月（中位3.2個月）[16]。研究者認(rèn)為，胃癌極少僅受MET和VEGF受體調(diào)控，故foretinib單藥治療未經(jīng)選擇的進(jìn)展期胃癌患者很難獲得令人滿意的療效。

3 抗腫瘤血管生成藥物

腫瘤血管生成是惡性腫瘤的重要特點。在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤組織的低氧和營養(yǎng)消耗環(huán)境會促使腫瘤血管生成。由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF在腫瘤血管生成過程中起著重要作用。

3.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種人源化的抗VEGF單克隆抗體，已在歐美等國獲準(zhǔn)用于治療結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌等腫瘤患者。一項Ⅲ期臨床試驗（“AVAGAST”研究）比較了貝伐珠單抗和安慰劑再分別聯(lián)合順鉑-卡培他濱治療晚期胃癌患者的療效，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，貝伐珠單抗治療組的次要研究終點患者PFS和總緩解率獲得改善，但主要研究終點患者總生存期卻沒有延長[17]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的益處在美洲患者中最大，歐洲患者中次之，亞洲患者中最小。此外，一項對該研究的回顧性亞組分析還顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗治療對VEGF-A高表達(dá)、同時神經(jīng)纖毛蛋白-1低表達(dá)患者的益處最大[18]。

3.2 VEGF受體的TKI

3.2.1 阿帕替尼

阿帕替尼是全球第一種被臨床證實治療已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期胃癌患者有效的抗腫瘤血管生成藥物，其作用靶點為VEGF受體，通過高度選擇性地競爭VEGF受體-2的胞內(nèi)三磷酸腺苷結(jié)合位點、最終抑制腫瘤組織的血管生成。胃癌細(xì)胞廣泛表達(dá)VEGF受體-2，表達(dá)的程度與患者的生存期相關(guān)，其中高表達(dá)者的死亡風(fēng)險較高。一項對已經(jīng)二線化療失敗的晚期胃癌患者進(jìn)行的多中心Ⅲ期臨床隨機、雙盲、平行組、對照試驗顯示，阿帕替尼治療組和安慰劑組患者的主要研究終點總生存期分別為195和140 d，次要研究終點PFS分別為78和53 d，總緩解率分別為2.84%和0[19]?；谏鲜鲅芯繑?shù)據(jù)，阿帕替尼已在中國獲準(zhǔn)用于治療已經(jīng)二線化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的胃癌患者。

3.2.2 索拉非尼

索拉非尼是一種口服的多靶點（包括VEGF受體）TKI，已在歐美等國獲準(zhǔn)用于一線治療晚期腎癌患者以及治療無法手術(shù)切除的肝癌患者。一項Ⅱ期臨床試驗（“ECOG5203”研究）顯示，索拉非尼聯(lián)合鉑類藥物治療晚期胃癌和胃-食管交接處腫瘤患者有效[20]。因此，現(xiàn)已開始進(jìn)行索拉非尼用于治療晚期胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗。

3.2.3 舒尼替尼

舒尼替尼也是一種口服的多靶點（包括VEGF受體）TKI，已在歐美等國獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，舒尼替尼聯(lián)合多西他賽治療不能改善晚期胃癌患者的PFS[21]。

3.3 雷莫盧單抗

雷莫盧單抗是VEGF受體拮抗劑。一項Ⅲ期臨床試驗（“REGARD”研究）顯示，對進(jìn)展期胃癌或胃-食管交接處腺癌患者，雷莫盧單抗治療患者的總生存期和PFS均較安慰劑組顯著改善[22]。另一項比較雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇和單用紫杉醇治療晚期胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗（“RAINBOW”研究）也顯示，聯(lián)合用藥治療組患者的總生存期獲得顯著改善[23]?；谏鲜鲅芯繑?shù)據(jù)，雷莫盧單抗已于2014年4月在美國獲準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期胃癌和胃-食管交接處腺癌患者。

4 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制劑

mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇-3激酶-Akt信號傳導(dǎo)通路的下游分子，是細(xì)胞增殖和生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。

依維莫司是新合成的雷帕霉素的大環(huán)內(nèi)酯衍生物，已在歐美等國獲準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及聯(lián)合芳香酶抑制劑治療雌激素和（或）孕激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。一項Ⅲ期臨床試驗（“GRANITE-1”研究）評價了依維莫司二線或三線治療胃癌和胃-食管交接處腫瘤患者的療效，結(jié)果顯示作為主要研究終點的患者總生存期沒有延長，但作為次要研究終點的患者PFS和總緩解率均獲得了有統(tǒng)計學(xué)意義的改善[24]。目前正在進(jìn)行一項代號為“AIO-STO-0111”研究的Ⅲ期臨床試驗（“NCT01248403”研究），旨在觀察依維莫司聯(lián)合培美曲塞二線治療胃癌患者的療效，主要研究終點為患者的總生存期。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）抑制劑

MMP是蛋白溶解酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解、腫瘤血管生成等。在胃癌中，MMP-2、MMP-9、MMP-14和MMP-21的高表達(dá)與胃癌的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。

marimastat是口服的MMP抑制劑，能可逆性地與MMP的含鋅離子活性區(qū)結(jié)合。Bramhall等[25]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗顯示，marimastat治療可改善晚期胃癌患者的總生存期、PFS和2年生存率。值得關(guān)注的是，對已接受過化療的亞組患者，marimastat治療的總生存期和2年生存率益處顯著。因此，marimastat可能是一種有效的胃癌、尤其是化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的胃癌治療藥物。當(dāng)然，marimastat用于二線或三線治療晚期胃癌患者的確切療效還需得到更多臨床試驗的證實。

6 周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）抑制劑

惡性腫瘤是一種細(xì)胞周期調(diào)控異常的疾病，參與的分子包括細(xì)胞周期蛋白和CDK等。

favopiridol是第一種進(jìn)入臨床試驗的CDK抑制劑，但其在單藥治療胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗中顯示的療效有限且不良反應(yīng)嚴(yán)重[26]。不過，有研究提示，favopiridol聯(lián)合化療治療胃癌患者有一定的療效[27]。因此，尋找favopiridol治療胃癌患者的最佳聯(lián)合用藥方案可能至關(guān)重要，同時需充分關(guān)注聯(lián)合化療后會否加重其不良反應(yīng)的問題。

7 靶向細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）的免疫治療藥物

PD-1是一種在T細(xì)胞表面高表達(dá)的免疫抑制受體，通過與其配體PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。一項納入207例各類腫瘤患者的Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，抗PD-L1單克隆抗體BMS-936559有抗腫瘤活性，但其對其中包含的7例胃癌患者均無效[28]，可能與納入的胃癌患者數(shù)較少有關(guān)。因此，需對BMS-936559等抗PD-L1單克隆抗體治療胃癌患者的療效進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。此外，是否需要聯(lián)合化療藥物治療、是否需要篩選特定的胃癌患者也需通過進(jìn)一步的研究予以明確。

8 熱休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）抑制劑

HSP90是機體在應(yīng)激狀態(tài)下合成的一組高度保守的蛋白，在胃癌中高表達(dá)，且高表達(dá)患者更易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移、預(yù)后更差[29]。目前，HSP90抑制劑AUY922聯(lián)合磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑BYL719治療晚期胃癌患者的Ⅰ期臨床試驗（“NCT016139950”研究）正在進(jìn)行中。

9 結(jié)語

現(xiàn)對晚期胃癌患者的化療療效仍不理想，聯(lián)合分子靶向藥物治療是未來的發(fā)展趨勢。盡管近年來有關(guān)胃癌分子靶向治療的臨床試驗數(shù)逐年增多，但分子靶向藥物治療胃癌患者的研究大多未獲得成功，迄今只有曲妥珠單抗、雷莫盧單抗和阿帕替尼獲準(zhǔn)治療胃癌患者。至于原因可能是多方面的，包括：胃癌是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)生、發(fā)展過程中的信號傳導(dǎo)通路復(fù)雜；沒有找到最佳聯(lián)合用藥方案；其他因素如人種、病理類型、分子靶點和發(fā)生部位等的影響。因此，篩選出特定的優(yōu)勢患者、尋找最佳聯(lián)合用藥方案、發(fā)現(xiàn)胃癌發(fā)生和發(fā)展的主要信號傳導(dǎo)通路、開發(fā)多靶點分子靶向藥物均是今后胃癌分子靶向治療研究的重點。相信未來胃癌分子靶向治療研究必能取得較理想的結(jié)果，從而有效改善胃癌患者的預(yù)后。

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R,et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): E359-E386.

[2] Chen W, Zheng R, Zhang S,et al. Report of incidence and mortality in China cancer registries, 2009 [J]. Chin J Cancer Res, 2013, 25(1): 10-21.

[3] Zhou F, Li N, Jiang W,et al. Prognosis significance of HER-2/neu overexpression/amplification in Chinese patients with curatively resected gastric cancer after the ToGA clinical trial [J/OL]. World J Surg Oncol, 2012, 10: 274 [2015-04-13]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579675/ pdf/1477-7819-10-274.pdf.

[4] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapyversuschemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial [J]. Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.

[5] Peddi PF, Hurvitz SA. Trastuzumab emtansine: the first targeted chemotherapy for treatment of breast cancer [J]. Future Oncol, 2013, 9(3): 319-326.

[6] Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J,et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansineversustrastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(9): 1157-1163.

[7] Sims AH, Zweemer AJ, Nagumo Y,et al. Defining the molecular response to trastuzumab, pertuzumab and combination therapy in ovarian cancer [J]. Br J Cancer, 2012, 106(11): 1779-1789.

[8] Lordick F, Kang YK, Chung HC,et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 490-499.

[9] Waddell T, Chau I, Cunningham D,et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 481-489.

[10] Adelstein DJ, Rodriquez CP, Rybicki LA,et al. A phase II trial of gefitinib for recurrent or metastatic cancer of the esophagus or gastroesophageal junction [J]. Invest New Drugs, 2012, 30(4): 1684-1689.

[11] 曹衛(wèi)國, 馬韜, 李建芳, 等. 吉非替尼對胃癌細(xì)胞株的放射增敏作用[J]. 癌癥, 2007, 26(12): 1330-1335.

[12] Dragovich T, McCoy S, Fenoglio-Preiser CM,et al. Phase II trial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastricadenocarcinomas: SWOG 0127 [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(30): 4922-4927.

[13] Li J, Qin S, Xu J,et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase II trial [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(26): 3219-3225.

[14] Hecht JR, Bang YJ, Qin S,et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma (AC): the TRIO-013/ LOGiC Trial [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(18 Suppl): LBA4001. phase II study of rilotumumab (R, AMG 102) or placebo (P) in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine (ECX) in patients (pts) with locally advanced or metastatic gastric (G) or esophagogastric

[15] Oliner KS, Tang R, Anderson A,et al. Evaluation of MET pathway biomarkers in a phase II study of rilotumumab (R, AMG 102) or placebo (P) in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine (ECX) in patients (pts) with locally advanced or metastatic gastric (G) or esophagogastric junction (EGJ) cancer [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(15 Suppl): 4005.

[16] Shah MA, Wainberg ZA, Catenacci DV,et al. Phase II study evaluating 2 dosing schedules of oral foretinib (GSK1363089), cMET/VEGFR2 inhibitor, in patients with metastatic gastric cancer [J/OL]. PLoS One, 2013, 8(3): e54014 [2015-04-13]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3597709/pdf/pone.0054014.pdf.

[17] Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E,et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebocontrolled phase III study [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(30) : 3968-3976.

[18] Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK,et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2119-2127.

[19] Qin S. Phase III study of apatinib in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial [J]. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): 4003.

[20] Sun W, Powell M, O’Dwyer PJ,et al. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203 [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(18): 2947-2951.

[21] Yi JH, Lee J, Lee J,et al. Randomised phase II trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum [J]. Br J Cancer, 2012, 106(9) : 1469-1474.

[22] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ,et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2014, 383(9911): 31-39.

[23] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E,et al. Ramucirumab plus paclitaxelversusplacebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1224-1235.

[24] Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX,et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(31): 3935-3943.

[25] Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J,et al. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial [J]. Br J Cancer, 2002, 86(12): 1864-1870.

[26] Schwartz GK, Ilson D, Saltz L,et al. Phase II study of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol administered to patients with advanced gastric carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2001, 19(7): 1985-1992.

[27] Rathkopf D, Dickson MA, Feldman DR,et al. Phase I study of flavopiridol with oxaliplatin and fluorouracil/leucovorin in advanced solid tumors [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(23): 7405-7411.

[28] Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ,et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer [J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2455-2465.

[29] Giaginis C, Daskalopoulou SS, Vgenopoulou S,et al. Heat Shock Protein-27, -60 and -90 expression in gastric cancer: association with clinicopathological variables and patient survival [J/OL]. BMC Gastroenterol, 2009, 9: 14 [2015-04-15]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2644705/ pdf/1471-230X-9-14.pdf.

Advances of molecular targeted therapy for gastric cancer

GE Mengxi, LIANG Xiaohua*

(Department of Oncology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Gastric cancer is the third leading cause of cancer-related death. Most patients with gastric cancer present with advanced stage of the disease when are diagnosed, which are always resistant to chemotherapy. Molecular targeted drugs have been becoming the main treatment for advanced gastric cancer. A number of targeted drugs are currently entering clinical trials. Here, we review the advances of molecular targeted therapy for gastric cancer.

gastric cancer; molecular targeted drugs; epidermal growth factor receptor; vascular endothelial growth factor

R979.19; R735.2

A

1006-1533(2015)21-0015-06

2015-06-19）

*通訊作者：梁曉華，主任醫(yī)師。研究方向：腫瘤患者的綜合治療。E-mail: xhliang66@sina.com