脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α—2a治療慢性乙型病毒性肝炎合并肝功能異常隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床研究

羅燕 李曉然 何津 江曉輝 郝磊

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎（CHB）合并肝損傷的臨床療效的協(xié)同性。 方法 入選92例CHB合并肝損傷患者，治療組46例給予PEG-IFNα-2a的同時(shí)聯(lián)合脫氧核苷酸注射液200 mg/次靜脈滴注。對(duì)照組46例僅給予PEG-IFNα-2a皮下注射，兩組連續(xù)治療48周后評(píng)估CHB血清標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)。 結(jié)果 治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（60.7% vs 39.2%）、HBeAg陰轉(zhuǎn)率（34.8% vs 15.2%）、HBsAg陰轉(zhuǎn)率（28.3% vs 10.8%）更高。治療組ALT、AST、TBiL、ALP水平分別為（51.6±12.4）U/L、（51.8±12.8）U/L、（23.5±7.6）μmol/L、（87.2±24.2）U/L。對(duì)照組分別為（72.3±15.3）U/L、（70.8±13.4）U/L、（33.4±6.8）μmol/L、（158.4±28.7）U/L，即治療組更低。另外治療組血清總蛋白水平、血清白蛋白、A/G水平分別為（76.2±9.2）g/L、（37.5±8.3）g/L、（1.8±0.3）。對(duì)照組分別為（65.2±8.2）g/L、（32.3±7.9）g/L、（1.4±0.3）。兩組具有明顯的差異（P<0.05）。治療過(guò)程中，治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率為6.5%，血小板減少發(fā)生率4.3%。對(duì)照組發(fā)生率則分別為26.1%、23.9%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。 結(jié)論 脫氧核苷酸聯(lián)合PEG-IFNα-2a具有協(xié)同性，同時(shí)可減少干擾素的血液不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 脫氧核苷酸；干擾素；病毒性肝炎；肝功能異常

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）02-0027-03

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，治療上也無(wú)特效方法。干擾素是治療CHB最廣泛的臨床藥物[1]，其聚乙二醇化使得干擾素半衰期延長(zhǎng)，維持時(shí)間更長(zhǎng)，病毒血清標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰更高，但干擾素依然面臨著轉(zhuǎn)陰率較低，骨髓抑制過(guò)高，全身性不良反應(yīng)較多等問(wèn)題，限制了其長(zhǎng)期、廣泛的臨床應(yīng)用[2]。脫氧核苷酸可激活人體NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞，修復(fù)肝臟細(xì)胞，促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生，同時(shí)還促進(jìn)白細(xì)胞、血小板增殖[3]。因此與干擾素可能存在一定的協(xié)同性。本研究于2012年10月～2013年8月開(kāi)展，探討脫氧核苷酸與干擾素聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：18～65歲，男女不限；診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)會(huì)制定病毒性肝炎診斷治療共識(shí)；HBsAg、HBeAg陽(yáng)性超過(guò)8周；HBV-DNA> 10000 copies/mL；ALT、AST或ALP>2XULN；患者簽署知情同意書(shū)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：自身免疫性肝炎、脂肪性肝病或藥物肝損傷患者；重癥肝炎或肝衰竭患者或血清ALT或AST>5XULN；精神分裂癥或患者依從性較低；治療過(guò)程中給予其他保肝藥物。最終入選92例CHB合并肝損傷患者，治療組46例，男31例，女15例，平均年齡（36.2±10.2）歲，平均病程（7.1±3.4）年。入選時(shí)ALT水平為（143±97）U/L，AST水平為（137.8±76.3）U/L，TBiL水平為（58.4±7.8）μmol/L，HBV-DNA含量為（5.2±1.4）×107 copies/mL。對(duì)照組46例，男30例，女16例，平均年齡（38.5±8.6）歲，平均病程（7.2±1.6）年。入選時(shí)ALT水平為（141±72）U/L，AST水平為（132.8±80.2）U/L，TBiL水平為（54.7±8.9）μmol/L，HBV-DNA含量為（5.4±1.2）×107 copies/mL。因此兩組臨床資料均衡（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法[6]

治療組46例，給予PEG-IFNα-2a治療，180 μg/周，皮下注射，每周1次，連續(xù)48周，同時(shí)給予脫氧核苷酸注射液（廠家：北京賽升藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2 mL∶50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H11022106）200 mg/d溶于100 mL0.9%NS，靜脈滴注1 h（60～80滴/min）。對(duì)照組僅給予PEG-IFNα-2a皮下注射，給藥方法同治療組，兩組均連續(xù)給藥48周。兩組均給予營(yíng)養(yǎng)支持治療，維生素、脂肪乳、支鏈氨基酸治療組。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]

隨訪至48周，評(píng)價(jià)指標(biāo)包含：①乙肝血清學(xué)標(biāo)志物：HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（<104 copies/mL）；②肝功能指標(biāo)：包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平、堿性磷酸酶（ALP）水平；③血清蛋白水平：包括血清總蛋白、血清白蛋白、白球比。④不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，計(jì)量資料采用（x±s）表示?；€采用方差分析，方差齊性采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組陰轉(zhuǎn)率比較

治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（60.7% vs 39.2%）、HBeAg陰轉(zhuǎn)率（34.8% vs 15.2%）、HBsAg陰轉(zhuǎn)率（28.3% vs 10.8%）均高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組陰轉(zhuǎn)率比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較

兩組ALT、AST、TBiL、ALP水平具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)變化（x±s）

2.3兩組血清蛋白水平比較

血清總蛋白水平、血清白蛋白、A/G水平具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清蛋白水平比較（x±s）

2.4 不良反應(yīng)

治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率為6.5%，血小板減少發(fā)生率4.3%。對(duì)照組發(fā)生率則分別26.1%、23.9%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

3討論

干擾素具有極強(qiáng)的抗病毒作用，是國(guó)內(nèi)外普遍用于病毒性肝炎的首選藥物，約20%的患者可能轉(zhuǎn)陰，因此入選中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的治療指南（I類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)）[8]。但是干擾素停藥后的復(fù)發(fā)導(dǎo)致轉(zhuǎn)陰率偏低，干擾素導(dǎo)致的骨髓抑制、肝損傷是干擾素停藥或減量最重要的原因之一。因此臨床上急需一種與干擾素配合，既能提高轉(zhuǎn)陰率，又能減輕干擾素所致肝損傷、骨髓抑制不良反應(yīng)的藥物[9]。脫氧核苷酸促進(jìn)白介素及IFN合成及釋放，同時(shí)DNA注射后，患者NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞水平均顯著上升，因此脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能的作用，可能增加干擾素的病毒清除能力。另外脫氧核苷酸DNA復(fù)制，RNA轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)氨基酸合成蛋白質(zhì)，因此有可能提高白蛋白、總蛋白水平，提高外周白細(xì)胞、血小板水平，從而減輕干擾素所致的不良反應(yīng)[10]。本研究采用脫氧核苷酸與干擾素聯(lián)合應(yīng)用后，相比于單獨(dú)使用干擾素，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（60.7% vs 39.2%）、HBeAg陰轉(zhuǎn)率（34.8% vs 15.2%）、HBsAg陰轉(zhuǎn)率（28.3% vs 10.8%）更高。治療組ALT、AST、TBiL、ALP水平更低。另外兩組血清總蛋白水平、血清白蛋白、A/G水平具有明顯的差異（P<0.05）。治療過(guò)程中，治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率為6.5%，血小板減少發(fā)生率4.3%。對(duì)照組發(fā)生率則分別為26.1%、23.9%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。因此本研究證實(shí)，脫氧核苷酸既能激活免疫功能，增強(qiáng)病毒清除力，與干擾素聯(lián)合可增強(qiáng)病毒的清除率。又能促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞新生，促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù)，逆轉(zhuǎn)低蛋白血癥，有利于肝功能的恢復(fù)。還能作為白細(xì)胞、血小板的增殖底物，減輕干擾素的血液毒性等不良反應(yīng)，因此值得臨床進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2014-08-07）