改善子宮內(nèi)膜容受性的治療對策

郭松，牛志宏，馮云

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200025）

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雖然回收卵母細(xì)胞的數(shù)量和獲取胚胎的數(shù)量、質(zhì)量有了較大的提高，但在歐洲，妊娠率和分娩率仍徘徊在29%和20%［1］，而在美國則為39%和32%［2］。妊娠的標(biāo)志事件即是胚胎著床，但是著床是一個(gè)多步驟高度協(xié)調(diào)的事件，任何一步出現(xiàn)問題均可導(dǎo)致著床失敗。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對囊胚的接受能力［3］。在導(dǎo)致著床失敗的諸多因素中，子宮容受性因素約占2／3［4］。如何提高子宮內(nèi)膜容受性，成為我們臨床工作中亟待解決的問題。本文對改善子宮容受性的治療方法進(jìn)行總結(jié)、分析，以指導(dǎo)臨床工作，提高患者的臨床妊娠率。

一、宮腔鏡探查與子宮內(nèi)膜搔刮

國外有報(bào)道，25%的不孕患者宮腔內(nèi)存在病理性改變［5］，子宮內(nèi)膜的病理改變可以影響妊娠結(jié)局。宮腔鏡檢查由于其靈敏度高和特異性強(qiáng)，廣泛應(yīng)用于臨床。宮腔鏡檢查可以明確宮腔內(nèi)有無異常改變，如子宮內(nèi)膜息肉、粘膜下肌瘤、宮腔粘連等，同時(shí)可以對病灶進(jìn)行治療。

胚胎的成功著床，需要兩個(gè)條件：局部的炎癥反應(yīng)及血管形成［6］。宮腔鏡下的內(nèi)膜搔刮滿足了這兩個(gè)條件，從而提高了胚胎著床率并改善了妊娠結(jié)局［7］。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，對于反復(fù)移植失敗的患者，刮宮可以提高胚胎著床率及妊娠率［8］，實(shí)驗(yàn)選取134名患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，其中實(shí)驗(yàn)組45 名，IVF-ET 治療前刮宮治療，其余89 名為對照組，IVF-ET 前未行刮宮治療，兩組患者均移植相同數(shù)目的胚胎，最終，實(shí)驗(yàn)組和對照組的胚胎著床率分別為27.7%和14.2%（P＝0.00011），臨床妊娠率為66.7%和30.3%（P＝0.00009），抱嬰率為48.9%和22.5%（P＝0.016）。刮宮治療后臨床結(jié)局的改變可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：去除不規(guī)則增生組織及局部病灶組織；促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生和分化，調(diào)劑血管舒縮活動(dòng)，增加子宮內(nèi)膜血液循環(huán)；催進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化，有利胚胎著床。分子機(jī)制方面，子宮內(nèi)膜搔刮可以使細(xì)胞因子、生長因子分泌增多，例如白血病抑制因子、白介素-11和肝素結(jié)合表皮生長因子等［7］。

我們在臨床工作中，也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，對于反復(fù)移植失敗的患者，通過宮腔鏡檢查可以明確診斷，同時(shí)進(jìn)行內(nèi)膜搔刮治療，提高了妊娠率（文章在撰寫過程中，未發(fā)表），值得我們在臨床工作中推廣。

二、改善子宮內(nèi)膜局部血液循環(huán)

豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)對卵泡的生長和功能性黃體的形成是必需的。子宮內(nèi)膜和胎盤生長的同時(shí)也伴隨著大量血管的發(fā)生。因此，子宮內(nèi)膜充足的血液供應(yīng)是胚胎著床所必須的。目前用于改善子宮內(nèi)膜血運(yùn)的藥物主要有以下幾種：

西地那非，又名“萬艾可”，是一種研發(fā)治療心血管疾病藥物時(shí)意外發(fā)明出來的治療男性勃起功能障礙的藥物。西地那非為磷酸二酯酶V 選擇性抑制劑。Sher等［9］報(bào)道稱，對于既往反復(fù)移植失敗的患者，西地那非可使70%患者的臨床妊娠率提高。西地那非能改善子宮血流情況以及超聲下內(nèi)膜表現(xiàn)，同時(shí)對于子宮內(nèi)膜反應(yīng)差的患者，可以增加妊娠率。但是同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道稱，子宮內(nèi)膜炎的患者對西地那非反應(yīng)較差［10］。本中心在臨床工作中，并未發(fā)現(xiàn)該藥能明顯改善妊娠結(jié)局。

阿司匹林是一種非甾體類的解熱鎮(zhèn)痛藥。由于其抗炎、血管擴(kuò)張、抗血小板聚集等作用，被用于輔助生殖技術(shù)，改善子宮內(nèi)膜。國外的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，對于子宮內(nèi)膜厚度＜8mm 的患者，雖然實(shí)驗(yàn)組（服用阿司匹林）和對照組（未服用阿司匹林）子宮內(nèi)膜厚度沒有顯著差異，但實(shí)驗(yàn)組的著床率卻顯著高于對照組（24%vs.9%）［11］。

低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱。臨床上被廣泛用于預(yù)防手術(shù)后血栓栓塞、預(yù)防深靜脈血栓形成、肺栓塞、末梢血管病變以及治療已形成的深靜脈栓塞等。在一項(xiàng)meta分析中，低分子肝素和阿司匹林被用于預(yù)防胎盤血管血栓形成，提高了妊娠率［12］。由于低分子肝素有以下副作用：出血、血小板減少性紫癜等并發(fā)癥，所以在臨床應(yīng)用中應(yīng)該謹(jǐn)慎。

三、免疫抑制（免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素）

隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)免疫因素和女性不孕癥有著密切的關(guān)系。除了免疫系統(tǒng)經(jīng)典的抵御外界抗原入侵外，人們發(fā)現(xiàn)，在胚胎著床和發(fā)育過程中，免疫因素起著重要的作用［13］，主要通過細(xì)胞因子和化學(xué)因子等物質(zhì)發(fā)揮作用。

國外的一項(xiàng)研究［14］顯示，靜脈注射免疫球蛋白，能使反復(fù)移植失敗的患者受益。實(shí)驗(yàn)選取10名反復(fù)移植失敗的患者，分別于取卵前和B 超探及胎心搏動(dòng)時(shí)給予30mg免疫球蛋白靜脈注射，結(jié)果有7名患者妊娠。免疫球蛋白改善妊娠結(jié)局的機(jī)制可能是抑制NK 細(xì)胞數(shù)量和活力、糾正異常的Th1／Th2比率、增強(qiáng)免疫耐受［15］。靜脈注射免疫球蛋白后行IVF治療，可以顯著提高著床率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時(shí)降低流產(chǎn)率［16］。雖然靜脈注射免疫球蛋白有上述優(yōu)點(diǎn)，但作為血液制品，我們應(yīng)該警惕其可能引起的過敏反應(yīng)和交叉感染［17］。

由于糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，在臨床上應(yīng)用廣泛。在輔助生殖技術(shù)中，它可以通過減少宮腔內(nèi)炎性因子的產(chǎn)生和降低NK 細(xì)胞的活力來改善宮腔內(nèi)環(huán)境［18］。國外的一項(xiàng)Meta分析，共調(diào)查了650 名行IVF 治療的患者，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素能明顯提高妊娠率（OR＝1.5，90%CI：1.05～2.13）［19］。還有報(bào)道稱，對于反復(fù)移植失敗的患者，糖皮質(zhì)激素和低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用可改善IVF／ICSI結(jié)局［20］。在本中心，對于反復(fù)移植失敗的患者，在移植前后7天使用強(qiáng)的松。

四、宮腔內(nèi)灌注HCG、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

國外文獻(xiàn)報(bào)道稱，移植前宮腔內(nèi)灌注HCG 可以顯著提高IVF／ICSI患者的著床率和妊娠率。在一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中，試驗(yàn)組移植前宮腔內(nèi)灌注500U HCG，其著床率和妊娠率分別為41%、75%，而對照組則為29%、60%［21］，故他們提倡在胚胎植入前宮腔內(nèi)灌注HCG。另外有研究顯示，宮腔內(nèi)灌注HCG，巨噬細(xì)胞集落刺激因子mRNA 表達(dá)增強(qiáng)，而白血病抑制因子、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)下降［22］。然而，也有報(bào)道顯示，在凍胚移植周期，該方法無顯著優(yōu)勢［23］。因此，此方法的有效性尚需大樣本臨床資料的研究。

高明霞等［24］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究中，實(shí)驗(yàn)組（n＝60）于IVF-ET 前給予1～6次宮腔內(nèi)G-CSF灌注，對照組（n＝60）不給予G-CSF，結(jié)果顯示，在子宮內(nèi)膜厚度、基底層回聲方面實(shí)驗(yàn)組都顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），同時(shí)實(shí)驗(yàn)組的臨床妊娠率（62.5%）高于對照組（33.3%），有顯著性差異（P＜0.05）。

五、胚胎移植前降調(diào)節(jié)治療

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是子宮內(nèi)膜組織種植在子宮以外的部位而導(dǎo)致的一種常見婦科疾病，EMs可以導(dǎo)致女性不孕癥的發(fā)生［25］。EMs導(dǎo)致女性不孕可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：（1）解剖學(xué)改變（盆腔粘連，輸卵管病變）；（2）腹腔局部環(huán)境改變；（3）導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的改變；（4）影響卵巢功能，損害卵母細(xì)胞進(jìn)而影響胚胎的質(zhì)量和發(fā)育［26］。

Niu等［27］實(shí)驗(yàn)中，選取339名子宮腺肌癥患者進(jìn)行研究，其中實(shí)驗(yàn)組194 名，移植前給予GnRH激動(dòng)劑＋激素替代（HRT）治療，對照組145名，移植前僅給予HRT 治療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的臨床妊娠率、著床率、繼續(xù)妊娠率（分別為51.35%、32.56%、48.91%）顯 著 高 于 對 照 組（分 別 為24.83%、16.07%、21.38%）。子宮腺肌癥患者在胚胎移植前GnRH 激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)治療，可能是通過改善子宮容受性來改善妊娠結(jié)局，主要從以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用：（1）抑制HPO 軸的作用，雌激素降低，中止月經(jīng)來潮，使異位病灶萎縮；（2）通過抑制炎癥反應(yīng)、血管生成反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，作用于外周的異位病灶組織；（3）直接抑制異位病灶細(xì)胞的增殖。

根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，由B 超、CA125、AEm-Ab、C反應(yīng)蛋白診斷患子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌癥的患者，移植前2月的降調(diào)節(jié)能夠明顯改善臨床妊娠結(jié)局。

六、改善子宮的舒縮狀態(tài)

在自然周期排卵后，子宮的收縮頻率及幅度下降，有利于囊胚與子宮內(nèi)膜的接觸、著床；黃體期子宮腔底部相對靜止，有助于胚胎種植［28］。由于子宮收縮和舒張能影響胚胎的著床率，所以可以應(yīng)用某些輔助性藥物，如子宮舒張性藥物，來調(diào)節(jié)子宮功能狀態(tài)。

吡羅昔康是一種非甾體抗炎藥（NSAIDs）藥物，可以阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而降低了前列腺素對子宮刺激而產(chǎn)生的收縮作用。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究中，實(shí)驗(yàn)組133名患者移植前1～2h口服10mg吡羅昔康，對照組133名患者給予安慰劑，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的著床率和妊娠率顯著提高（18.7%vs.8.6%；46.8%vs.27.6%）［29］。

醋酸阿托西班，商品名“依保”，是子宮內(nèi)膜及蛻膜、胎膜上受體的環(huán)狀肽催產(chǎn)素競爭性拮抗劑，由于其能使子宮舒張，減少宮縮，臨床上用于即將來臨的早產(chǎn)。2007年，國外學(xué)者首次報(bào)道了阿托西班用于IVF周期，發(fā)現(xiàn)其減少了子宮收縮，從而提高了移植成功率［30］。2010年，Moraloglu等［31］的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，180名患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組在移植前給予37.5 mg阿托西班，對照組給予安慰劑，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的臨床妊娠率和著床率分別為46.7%和20.4%，而對照組為28.9%和12.6%，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.01）。故他們得出移植前使用阿托西班能夠提高胚胎著床率。2012年，Lan 等［32］也報(bào)道對于反復(fù)移植失敗的患者，阿托西班可以提高著床率和妊娠率。但是，在2014年的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲研究中發(fā)現(xiàn)胚胎移植時(shí)，阿托西班不能改善抱嬰率［33］；同時(shí)又因該藥物使用的局限性（未包含用于輔助生殖技術(shù)中），所以我們在臨床應(yīng)用中應(yīng)謹(jǐn)慎。

總之，子宮內(nèi)膜低容受性具有個(gè)體性、多因素相結(jié)合的特點(diǎn)。其中病因分析是治療的基礎(chǔ)，只有將病因研究清楚才能對癥治療。藥物治療在一定程度上改善了子宮內(nèi)膜低容受性，提高了著床率，但是有些藥物的作用機(jī)理尚未完全闡明，需要大樣本的調(diào)查研究。宮腔鏡檢查可以在直視下觀察宮腔情況，同時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜搔刮治療，效果較明確，值得我們在臨床工作中推廣。目前臨床工作中尚未得出一套合理的診斷、治療子宮內(nèi)膜低容受性的規(guī)范，需要我們在實(shí)際工作中不斷探索，總結(jié)和積累。

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