肥厚性硬膜炎17例臨床特點

李　霞，趙久良，王　遷，費(fèi)允云，張麗麗，趙　巖

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

肥厚性硬膜炎(hypertrophic pachymeningitis，HP)是一種罕見的硬膜慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為硬腦膜和(或)硬脊膜的局灶性或彌慢性增厚，其診斷依靠MRI或硬膜活檢病理。HP根據(jù)病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性，根據(jù)受累部位分為肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)和肥厚性硬脊膜炎(hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP)。該病起病隱匿，病因復(fù)雜，臨床診斷困難，易被誤診或漏診。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近10年收治的17例HP患者的臨床特點，以指導(dǎo)臨床診斷和治療。

對象和方法

對象

研究對象為2005年1月至2015年1月10年間北京協(xié)和醫(yī)院住院確診的HP患者。納入診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)：頭痛、多顱神經(jīng)麻痹或神經(jīng)根性疼痛，如頸肩痛、胸背痛等，甚至截癱；(2)腦脊液檢查：總蛋白升高，伴輕度淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)；(3)增強(qiáng)MRI檢查：增厚的硬腦膜或硬脊膜在T1WI上呈低或等信號，T2WI呈低信號，增強(qiáng)掃描后顯示明顯強(qiáng)化；(4)組織活檢病理：增厚的硬膜可見致密纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。診斷時滿足(3)或(4)條加(1)或(2)中1條，且除外感染性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤及實體瘤等其他疾病。主要依靠增強(qiáng)MRI檢查，組織活檢病理是金標(biāo)準(zhǔn)。

方法

收集病史，以及炎性指標(biāo)、免疫球蛋白IgG亞類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、自身抗體[抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)譜]等；收集腦脊液、增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果。

統(tǒng)計學(xué)分析

按描述性統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行資料分析，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)及范圍表示。

結(jié)　　果

一般情況

共納入17例HP患者，男7例，女10例；年齡為19～63歲，中位年齡53歲；病程為2個月～8年，中位病程1年。其中HCP 14例，HSP 2例，肥厚性硬腦脊膜炎1例。14例HCP中，4例為特發(fā)性HCP(idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP)；8例為ANCA相關(guān)血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)，其中7例診為肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)，1例為未分化的AAV；1例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，1例為IgG4-相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)。2例HSP均為AAV。1例肥厚性硬腦脊膜炎為AAV。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

臨床癥狀和體征：頭痛(13/17)；顱神經(jīng)麻痹(12/17)，其中第Ⅰ～Ⅹ、Ⅻ對顱神經(jīng)均有受累，最常見為Ⅷ(9/12)、Ⅵ(5/12)、Ⅸ(5/12)對顱神經(jīng)；癲癇發(fā)作(2/17)，小腦共濟(jì)失調(diào)(1/17)；頸肩痛、腰背痛(3/17)(表1)。

腦脊液檢查：16例患者進(jìn)行了腰椎穿刺，其中顱壓升高6例(230～330 mm H2O)；白細(xì)胞升高7例(10～69個/ul)，均為單核淋巴細(xì)胞為主；蛋白升高10例(0.49～42 g/L)；病原學(xué)檢測、細(xì)胞學(xué)均陰性。

影像學(xué)及病理檢查：所有患者均行MRI平掃+增強(qiáng)檢查，其中15例表現(xiàn)為不同范圍的硬腦膜增厚伴強(qiáng)化，累及大腦鐮8例，額部硬膜增厚6例，顳頂部硬膜增厚8例，顱底硬膜彌漫增厚1例，累及小腦幕9例，其中1例同時伴下腰段及腰骶段硬脊膜增厚強(qiáng)化。2例表現(xiàn)為單純硬脊膜受累，1例累及下頸段、胸段、腰段硬脊膜；1例累及腰4-骶3段硬脊膜。增厚的硬膜在T1WI呈低或等信號，T2WI呈低信號，增強(qiáng)掃描為條帶狀明顯強(qiáng)化(圖1)。頭顱MRV、MRA檢查除外血管畸形或血栓形成。1例行硬腦膜活檢，病理示增厚的硬膜為致密纖維組織，見多量泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。

實驗室檢查

17例患者中，炎性指標(biāo)升高15例，ANCA陽性10例，抗核抗體陽性4例，IgG4升高1例，類風(fēng)濕因子升高6例(22.6～120.3 IU/ml)。10例ANCA陽性者中，其中p-ANCA陽性7例，MPO-ANCA升高3例(33～156 RU/ml)；c-ANCA陽性3例(17.6%)，PR3-ANCA升高3例(85～>200 RU/ml)。

治療及轉(zhuǎn)歸

4例IHCP患者接受糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松≥1 mg·kg-1·d-1)并逐漸減量方案治療好轉(zhuǎn)，均未予免疫抑制劑治療。其余13例合并自身免疫性疾病患者，均予激素(相當(dāng)于潑尼松≥1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯)治療，其中7例行鞘內(nèi)注射地塞米松(10 mg/周)和(或)甲氨蝶呤(10 mg/周)?；颊咧委熀蟀Y狀減輕，復(fù)查腦脊液蛋白、紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白明顯降低或恢復(fù)正常，ANCA滴度減低或轉(zhuǎn)陰，MRI增強(qiáng)掃描顯示增厚的硬腦膜或硬脊膜較前變薄，范圍縮小。隨訪至投稿，其中有3例繼發(fā)于AAV患者分別在潑尼松減量至10 mg/d(6個月)、25 mg/d(3個月)、30 mg/d(3個月)時病情復(fù)發(fā)，加強(qiáng)治療后病情再次獲得緩解(表1)。

表1　17例肥厚性硬膜炎患者臨床資料結(jié)果

ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；CSF：腦脊液；CN顱神經(jīng)；IHCP：特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎；HCP：肥厚性硬腦膜炎；HSP：肥厚性硬脊膜炎；AAV：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；IgG4-RD：IgG4-相關(guān)疾?。籑P：甲潑尼龍；pred：潑尼松；CTX環(huán)磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；IT：鞘內(nèi)注射；MP沖擊治療方案為500 mg/d～1 000 mg/d×3 d；pred治療方案為≥1 mg·kg-1·d-1；IT方案為地塞米松10 mg/周和(或)甲氨蝶呤10 mg/周；ESR正常值<20 mm/1 h；CRP正常值<3 mg/L；CSF蛋白：0.15～0.45 g/L

討　　論

HP是一種罕見的以局灶性或彌漫性硬膜增厚為主要特點的慢性炎癥性增生性疾病，1項來自日本的調(diào)查顯示，HP發(fā)病率為0.949/10萬，男女發(fā)病率之比為1∶0.91，中位發(fā)病年齡58歲，其中HSP更為罕見(占9.4%)[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)，HP突出的臨床表現(xiàn)是增厚的硬腦膜炎癥刺激或影響靜脈回流導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高或因壓迫顱神經(jīng)出顱孔所致的頭痛、多顱神經(jīng)麻痹，以及增厚的硬脊膜壓迫脊神經(jīng)根引起的胸背痛、感覺障礙。國內(nèi)報道，HCP患者顱神經(jīng)損害呈2種模式[2]，1種為海綿竇到眶上裂的硬腦膜受累，可出現(xiàn)Ⅱ～Ⅵ對顱神經(jīng)受損癥狀；另1種為大腦鐮、小腦幕至后顱窩的硬腦膜受累，此時多出現(xiàn)Ⅸ～Ⅻ對顱神經(jīng)受損表現(xiàn)。癲癇發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)相對少見。HSP常見癥狀是神經(jīng)根、脊髓壓迫及神經(jīng)根性疼痛，表現(xiàn)為頸肩痛、腰背痛，嚴(yán)重者可致截癱。由于HP與原發(fā)自身免疫病表現(xiàn)類似，因此自身免疫病患者出現(xiàn)頭痛、多顱神經(jīng)麻痹或頸肩、腰背痛時，需警惕HP可能。本組研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于自身免疫病患者炎癥指標(biāo)顯著高于特發(fā)性患者，因此，炎癥指標(biāo)升高顯著的HP患者需注意篩查潛在自身免疫病的存在，尤其是ANCA相關(guān)血管炎。

HP患者全身及局部炎癥反應(yīng)均很明顯，局部炎癥反應(yīng)尤為突出。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降等癥狀，外周血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白顯著升高，同時腦脊液蛋白升高明顯。關(guān)于ANCA相關(guān)HP的研究顯示[3-4]，增厚的硬膜炎癥區(qū)域趨化因子CXCL8、CXCL10表達(dá)上調(diào)，多種炎細(xì)胞浸潤，包括單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等，血清及腦脊液中白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-6水平升高，提示HP為免疫介導(dǎo)的硬膜的炎癥性增厚。另外，部分患者硬膜炎癥區(qū)域可見CD20+B細(xì)胞及CD21+CD35+濾泡樹突狀細(xì)胞浸潤，甚至形成異位生發(fā)中心，提示B細(xì)胞在維持免疫應(yīng)答、產(chǎn)生自身抗體等有重要作用[4]。

增強(qiáng)MRI檢查特征性表現(xiàn)是增厚的硬膜在T1WI上為中或低信號，T2WI為低信號，增強(qiáng)掃描呈顯著強(qiáng)化。硬膜活檢病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但往往由于患者炎癥反應(yīng)重，一般情況偏弱，全麻下硬膜活檢為有創(chuàng)操作，風(fēng)險相對較高，患者及家屬較難接受，因而獲取病理診斷難度大，HP在增強(qiáng)MRI上有典型的影像學(xué)表現(xiàn)，能夠協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行臨床診斷，同時經(jīng)過積極治療后復(fù)查增強(qiáng)MRI評估病灶范圍改變判斷療效，因而增強(qiáng)MRI在HP的診治過程中起到至關(guān)重要作用。

HP病因復(fù)雜，診斷時需仔細(xì)鑒別繼發(fā)性原因。文獻(xiàn)報道中，繼發(fā)性HP可見于頭面部感染，病原體有結(jié)核桿菌[5]、梅毒螺旋體[6]、黃曲霉[7]、人T細(xì)胞白血病病毒I型[8]等，頭顱或脊柱創(chuàng)傷，腫瘤如淋巴瘤[9]、重鏈病[10]、硬膜瘤[11]等，自身免疫性疾病如AAV[4]、IgG4-RD[12]、結(jié)節(jié)病[13]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[14]、SLE[15]、干燥綜合征[16]等。日本調(diào)查顯示特發(fā)性最常見，繼發(fā)性中ANCA相關(guān)HP、GPA居首位[1]，與本組研究結(jié)果相似；而IgG4-RD居于其次，甚至有日本學(xué)者提出，ANCA-HP可能為AAV的中樞局限受累型[4]。

目前，HP的治療尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多為個案報道的經(jīng)驗治療。本研究17例患者中，4例患者單用激素治療，13選用激素與免疫抑制劑聯(lián)合方案，7例給予鞘內(nèi)注射地塞米松和(或)甲氨蝶呤的治療。所有患者臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)均提示治療有效。另外，Sharma等[17]報道了1例應(yīng)用利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)血管炎繼發(fā)HP成功的案例，提示CD20單抗也是一種治療選擇。但有文獻(xiàn)報道，患者激素減量過程中容易復(fù)發(fā)[18]，本研究有3例患者在潑尼松減量至10～30 mg/d時癥狀再發(fā)，炎性指標(biāo)升高，腦脊液蛋白升高，MRI提示脊膜再次增厚，考慮病情復(fù)發(fā)。治療過程中病情復(fù)發(fā)需要警惕惡性腫瘤等其他因素所致硬膜肥厚，此時需要考慮外科活檢明確。另一方面，當(dāng)增厚的硬腦膜或硬脊膜產(chǎn)生對腦實質(zhì)或脊髓嚴(yán)重的壓迫癥狀時及時外科手術(shù)治療，以避免造成不可逆性損傷。

綜上所述，HP發(fā)病率低，起病隱匿，多系統(tǒng)受累或炎癥指標(biāo)顯著升高的患者尤其需注意篩查繼發(fā)因素，特別是系統(tǒng)性血管炎以及結(jié)締組織病等自身免疫性疾病，增強(qiáng)MRI檢查具有臨床診斷價值。治療以激素和(或)免疫抑制劑為主，鞘內(nèi)注射地塞米松和甲氨蝶呤有助于減輕局部炎癥反應(yīng)；在激素減量過程中，需警惕病情復(fù)發(fā)。

(本文圖1見插頁Ⅴ)

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