《2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風分類標準》摘譯

張冰清，盛　峰，谷俊杰，楊　丹，梁廣宇，張　昀，曾學軍

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京 100730)

痛風是以尿酸鈉(monosodium urate，MSU)結晶在關節(jié)液和組織中沉積為特點的疾病，是最常見的關節(jié)炎。各國痛風患病率分別為美國3.9%、法國0.9%、英國1.4%～2.5%、德國1.4%，新西蘭歐裔和毛利人分別為3.2%和6.1%。在過去的10年中，已有治療痛風的新藥面世或正在進行臨床試驗。無論是藥物臨床試驗、痛風危險因素觀察性研究、遺傳學研究還是流行病學研究，都要求納入診斷明確的痛風患者。分類標準的目的是收集一組臨床表現(xiàn)相似的患者以滿足臨床研究的要求。

現(xiàn)存的痛風分類標準或診斷標準有很多，其中應用最廣泛的是1977年美國風濕病學會制定的急性原發(fā)性痛風關節(jié)炎的分類標準。這些分類標準均著眼于識別急性痛風性關節(jié)炎，而診斷慢性痛風的效力不高，且與同類疾病的鑒別能力有限，并依賴臨床醫(yī)生的診斷。而且，若患者就診的醫(yī)療機構沒有條件應用關節(jié)腔穿刺和偏振光顯微鏡，那么，在無法證實晶體存在時如何準確地診斷痛風也是亟待解決的問題。此外，現(xiàn)存的分類標準制定時尚無當前先進的影像學手段，如超聲和雙能CT，這些影像學技術在痛風分類標準中的價值尚不明確。

為解決這些問題，在美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯(lián)盟的支持下，成立了一個國際協(xié)作組制定新的痛風分類標準。最終結果如下。

方　　法

制定新分類標準主要分為3個階段。

第1階段：為明確分類標準所需考慮的因素，研究者共進行了3項研究。第1項研究，通過德爾菲法請痛風臨床專家列出可用于痛風與其他風濕病鑒別的因素。第2項研究，利用橫斷面診斷研究(痛風分類標準更新研究(SUGAR)對上述所選定的鑒別診斷項目和現(xiàn)存分類標準中的項目進行驗證。SUGAR研究共納入來自16個國家的983名受試者，其中653名受試者進行分析研究，330名被用于最終診斷標準的驗證。對所有受試者的有癥狀關節(jié)或皮下結節(jié)進行穿刺及晶體檢測，同時進行超聲和放射檢查，并根據(jù)結果進行分組(病例組：MSU晶體陽性；對照組：MSU晶體陰性)。第3項研究是對痛風影像學方法進行系統(tǒng)文獻回顧。

第2階段：SUGAR研究可能存在選擇偏倚和范圍偏倚，影像學方法系統(tǒng)文獻回顧則受限于已發(fā)表數(shù)據(jù)較少，可利用的對比疾病有限。因此，第2階段將臨床經(jīng)驗補充到第1階段所得結果中，以獲得對痛風臨床疾病譜更全面的認識。

基于第1階段所獲得的數(shù)據(jù)，國際風濕病及全科專家組采用多標準決策分析共識法，確定出最優(yōu)的用

于鑒別痛風及其他風濕疾病的項目，利用該方法對這些項目賦予臨床和數(shù)據(jù)支持的權重。明確痛風的核心特征，并基于這些特征形成了診斷標準初稿，包括適用標準、確定標準及分類標準中各個項目及其準確定義。

第3階段：在明確項目和條目后，通過離散選擇聯(lián)合分析，得到每個項目及其權重。將適度評分簡化過程納入到分類標準中，并利用SUGAR研究進行檢測。確定閾值，使得敏感性和特異性之和達到最大值，并用于檢驗不準確的分類。將評分系統(tǒng)的原始權重簡化為整數(shù)字，每次簡化后均重新評估診斷效率。

利用SUGAR研究對最終分類標準進行驗證，以保證新的分類標準在一個獨立的數(shù)據(jù)中能維持其準確性。同時，評估當只有臨床參數(shù)(即沒有MSU或影像學)時該分類標準的診斷試驗效力。采用Logistic回歸法將新分類標準的診斷試驗效力與現(xiàn)存的分類標準進行比較。

結　　果

最初確定的可用于痛風鑒別診斷的核心項目包括：MSU結晶、關節(jié)受累形式、癥狀發(fā)作頻率、疼痛達峰時間、疼痛緩解時間、發(fā)作性的病程、痛風石、血尿酸水平、影像學特性、治療反應、家族史、危險因素或相關并發(fā)癥。由于后三項與痛風臨床特點無關，且在痛風診斷過程中納入危險因素或并發(fā)癥可能影響進一步研究其與痛風的關系，因此刪除這三項。

適用標準、確定標準、排除標準：首先定義適用標準、確定標準和排除標準。前兩者已在本期發(fā)表的《<2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風分類標準>解讀》中列出，此處不再贅述。排除標準用于定義(滿足適用標準的)可排除痛風診斷者及不適用痛風分類標準者，但由于痛風常與其他疾病合并存在，且由于技術、標本或治療等因素，滑膜液鏡檢可能存在假陰性，因此尚無排除標準。

項目及其分類條目：進一步制定評分項目及其分類條目，旨在定義特異性盡可能高的痛風臨床和影像學參數(shù)。評分項目包括臨床參數(shù)(第1～4條)、實驗室參數(shù)(第5～6條)及影像學參數(shù)(第7～8條)(表1)。評分項目可以全面整體地評估患者的臨床特征。每個項目下的分類條目具有不同的等級權重并相互排斥，即如果同時滿足高低2項不同的得分，應以分值高者為準；每項中分值最高的分類條目均被列在該項目的最后。

急性期癥狀發(fā)作是指外周關節(jié)或關節(jié)囊的紅、腫、熱、痛。對于關節(jié)受累的形式，當?shù)谝货胖宏P節(jié)、踝關節(jié)、中足受累表現(xiàn)為多關節(jié)炎的一部分時，用于鑒別痛風不夠特異，因為這些表現(xiàn)也可見于其他疾病。無論是否接受抗炎治療，均需要考慮急性期的病程特點。從臨床表現(xiàn)和受累部位兩方面定義痛風石，有利于與其他皮下結節(jié)相鑒別。血尿酸水平是痛風分類標準評分系統(tǒng)的必備要素，缺乏血尿酸水平時無法進行評分。對于滑膜液評估，必須由專業(yè)人員在有(或曾有)癥狀的關節(jié)或滑囊進行穿刺。如果滑膜液穿刺提示MSU結晶陽性，該患者可直接診斷痛風，而無需評估其他指標。目前，在發(fā)現(xiàn)MSU沉積方面具有充分數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗支持的有超聲和雙能CT，MRI和常規(guī)CT掃描尚缺乏足夠的證據(jù)和經(jīng)驗。超聲檢查示MSU沉積的特異性表現(xiàn)是“雙軌征”，指透明軟骨表面的不規(guī)則強回聲，且不隨超聲探頭角度而改變。雙能CT檢查示MSU沉積表現(xiàn)為關節(jié)或關節(jié)周圍的彩色標記。該檢查需要使用雙能CT儀，采用80kV和140kV分別進行掃描，利用特殊軟件進行物質分解算法，將尿酸標上偽色。陽性結果為在關節(jié)或關節(jié)周圍出現(xiàn)彩標的尿酸。結果需注意與甲床、亞毫米、皮膚、運動、線束硬化和血管相鑒別。影像學評估僅針對有癥狀(紅腫熱痛)的關節(jié)或關節(jié)囊，分類條目為存在(任一種方式)、無或未做(兩種方式)；即任意一種方式檢測結果為陽性均被認為存在MSU沉積。痛風相關骨侵蝕的影像學檢查采用傳統(tǒng)的手和(或)X線檢查，主要表現(xiàn)為皮質破壞、邊緣硬化以及邊緣突出，需除外遠端指間關節(jié)病變或歐翼樣改變。

項目及其分類條目賦權重：通過離散選擇分析，給每個項目及其分類賦予權重，使得每個項目中最高分值的分類條目之和為100%。對該擬定評分系統(tǒng)與專家組診斷排序進行比較，顯示兩者相關性較高(r2=0.71)。

確立分類閾值：采用使敏感性和特異性之和最高的閾值，假陰性率和假陽性率分別為13.9%和10.5%。專家組進行的閾值檢測顯示，可以診斷痛風的分數(shù)與使得敏感性和特異性之和最大的分數(shù)相仿。

表1　項目及其分類條目的定義和描述

每個項目的分組都有層次，若患者符合1條以上分組標準，則需選擇最高級別分組

最終評分系統(tǒng)：初始標準總分之和為23，評分≥8即可診斷痛風。本分類標準的特殊之處在于有2個分類項目為負值。若關節(jié)液中MSU晶體陰性，則需在總分中減去2分；若血尿酸水平<4 mg/dl(<240 μmol/L)，需要在總分中減去4分。該方法強調(diào)，當存在上述兩種情況時診斷痛風需謹慎。每個項目中分類的最低分為0，并沒有被列入最終的分類標準中。

然而，對于血尿酸水平，4～<6 mg/dl(240～<360 μmol/L)時分值為0；若沒有進行影像學檢查，這個項目的評分也為0。最終的分類標準已在本期發(fā)表的《〈2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風分類標準〉解讀》中列出，可通過http：//goutclassificationcalculator.auckland.ac.nz或美國風濕病學會、歐洲抗風濕聯(lián)盟的網(wǎng)站進行在線計算。

新痛風分類標準和現(xiàn)存分類標準的對比：SUGAR研究顯示，新分類標準的敏感性為0.92，特異性為0.89(表2)。對該標準臨床指標進行檢測顯示，若無MSU結果(評分為0)和影像學結果(評分為0)，其敏感性和特異性分別為0.85和0.78。相比現(xiàn)存的分類標準，新分類標準的臨床診斷實驗效率較高。在現(xiàn)存的這些分類標準中，存在MSU晶體即可滿足分類標準，因此敏感性均為100%。新分類標準同樣將MSU陽性作為分類的確定標準；但分類標準不能以這種方法進行評估，以避免循環(huán)性。新分類標準完整版(即包含影像學和MSU結果)與其他分類標準完整版比較，顯示一些現(xiàn)存的分類標準敏感性較高，但特異性較低。新分類標準臨床版(即僅有臨床參數(shù))與其他分類標準比較，除一個現(xiàn)存的分類標準外，新分類標準的敏感性均高于其他現(xiàn)存的分類標準，其特異性均高于或與其他分類標準相仿。因此，無論是完整版或臨床版，新痛風分類標準的診斷效率均較高。

表2　新痛風分類標準與既往分類標準對比

ACR/EULAR：美國風濕性學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟；NA：不確定；*基于符合條目之和，或權重標準總分(ACR/EULAR標準和荷蘭標準)；**無滑囊液顯微鏡檢或影像；***相比ACR/EULAR標準，P<0.05；****荷蘭標準為診斷參考

討　　論

ACR/EULAR痛風新分類標準為國際合作成果，納入了最新的影像學證據(jù)，以MSU晶體為金標準給各項核心表現(xiàn)進行賦分，并為評分系統(tǒng)設立權重以進行決策分析。這個分類標準將有助于為臨床研究發(fā)現(xiàn)一組臨床表現(xiàn)相似的患者。無論患者是否存在現(xiàn)癥癥狀或合并癥，均可利用本版分類標準予以診斷。新分類標準具有優(yōu)越的診斷效率，相比既往的分類標準其敏感性和特異性均有所提高。值得注意的是，因為研究者需要確定入組患者的確具備所研究的疾病，其特異性(陽性預測值高)在臨床研究中具有重要意義。

不同于其他風濕性疾病，痛風的診斷具有金標準，即MSU晶體陽性。盡管這項金標準具有高度特異性，但由于關節(jié)穿刺(特別是小關節(jié))和(或)偏振光顯微鏡檢查的難度相對較高，其臨床可行性和敏感性存在不足。因此，盡管MSU晶體陽性非常有意義，卻并非通用標準。通過制定新分類標準，無論MSU晶體狀態(tài)是否明確，均可靈活、準確地診斷痛風，可適用于不能進行關節(jié)液或痛風石穿刺者。盡管如此，新標準仍將有癥狀的關節(jié)或滑囊中MSU晶體陽性規(guī)定為診斷的確定標準。需要強調(diào)的是，建立新分類標準的初衷不是為了臨床診斷，因此在臨床實踐中，關節(jié)或痛風石穿刺仍是診斷痛風的一項重要措施。

與其他疾病相似，不同的癥狀和體征用于預測某一種疾病的臨床預測值不同。新分類標準所采取的閾值具有較高的敏感性和特異性。盡管在一定情況下(如為進行醫(yī)療資源規(guī)劃進行人群普查來明確痛風的公共衛(wèi)生負擔)，需要較高的敏感性(閾值降低)，但在其他情況下(如遺傳分析要求表型準確)，則需要較高的特異性(閾值提高)。分類標準僅為定性診斷，并不能明確疾病的嚴重程度。且它只用于符合一定條件的人群，即符合適用標準。任何分類標準若用于非目標人群，其臨床敏感性和特異性均會改變。

本項工作的一個不足之處在于，仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗以更全面地驗證影像學特點。隨著越來越多的研究，可能會出現(xiàn)更多的高度特異的影像學特點和(或)方法，可能被納入將來的分類標準中。另外，一些受試者可能無法進行影像學檢查，因此希望制定出在沒有影像學數(shù)據(jù)時仍有良好臨床診斷效力的分類標準。在離散選擇分析中缺乏影像學的數(shù)據(jù)權重與影像學數(shù)據(jù)全陰性時的權重相同，證實本評分系統(tǒng)在沒有影像學數(shù)據(jù)時仍具有準確性。因為新分類標準的目的是發(fā)現(xiàn)具有一組可用于臨床研究、具備臨床癥狀的痛風患者，所以并沒有考慮無癥狀的高尿酸血癥。盡管無癥狀的高尿酸血癥也是研究的熱點，但超出了新分類標準的范圍。新版分類標準的目的是為了幫助臨床研究和前瞻性流行病學研究入組患者時提供敏感性和特異性最佳的分類標準，它在更廣泛人群中的應用還需要進一步研究。

2015美國風濕性學會/歐洲抗風濕聯(lián)盟痛風分類標準是既往分類標準的進步，具有較高的診斷效力，并納入了新的影像學特點。在將來進行痛風的臨床研究時，可利用這些標準作為入組標準。

全文摘譯自[Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout classification criteria：an American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74：1789-1798.]和[Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout Classification Criteria：An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative[J].Arthritis Rheumatol，2015，67：2557-2568.]。