干擾素介導(dǎo)的自身炎癥性疾病

沈　敏

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，100730)

過(guò)去15年來(lái)，對(duì)自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AUID)的認(rèn)識(shí)不斷加深，由此極大程度地改變了此類疾病的治療策略。1999年，美國(guó)Daniel Kastner教授及同事撰文認(rèn)為當(dāng)時(shí)所謂的“周期性發(fā)熱綜合征”，包括家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱(tumor necrosis factor receptor-associated periodic fever，TRAPS)，其發(fā)病分子機(jī)制與自身免疫性疾病完全不同，由此提出“自身炎癥”這一概念，并命名了這一組新的疾病——AUID[1-3]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β在單基因和多基因AUID的發(fā)病中都起到了至關(guān)重要的作用[4]。IL-1阻滯劑包括阿那滯素(Anakinra)、雷那西普(Rilanocept)和Canakinumab開(kāi)始在歐美國(guó)家的AUID患者中廣泛應(yīng)用，并收到了非常好的療效。但是，仍然有相當(dāng)一部分AUID患者未發(fā)現(xiàn)可證實(shí)的基因突變，應(yīng)用現(xiàn)有的針對(duì)IL-1的生物制劑治療也無(wú)效[5]，提示另有未知基因突變以及炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路。

最近幾年不斷有新的AUID確定致病性基因突變，擴(kuò)大了對(duì)AUID的認(rèn)識(shí)。有部分復(fù)雜的臨床綜合征，由于基因突變導(dǎo)致I型干擾素(interferon，IFN)慢性持續(xù)產(chǎn)生和釋放，其器官受累的表現(xiàn)與IL-1介導(dǎo)的AUID有所不同，可以出現(xiàn)顱內(nèi)鈣化、肌炎和間質(zhì)性肺病，并且常伴自身抗體。IFN在這組疾病中發(fā)揮了炎性介質(zhì)的作用，導(dǎo)致一組特殊的自身炎癥臨床表型。這組疾病現(xiàn)被稱為IFN介導(dǎo)的AUID(或稱IFN病)。以下將對(duì)這一組新近報(bào)道的特殊的AUID進(jìn)行綜述。

干擾素

IFN具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性等多種作用。人體大多數(shù)細(xì)胞均可產(chǎn)生I型IFN(IFN-ɑ、-β、-ω、-ε、-κ)，而II型IFN(IFN-γ)的主要來(lái)源則是自然殺傷細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞和T細(xì)胞[6]。人體大多數(shù)有核細(xì)胞表面都表達(dá)I型IFN和II型IFN的受體成分，提示兩者都具有非常廣泛的活性[6]。

感應(yīng)

IFN的產(chǎn)生可以通過(guò)Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)依賴和非TLR依賴兩種途徑。非TLR依賴途徑包括維甲酸誘導(dǎo)基因1(RIG1)和黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)作為胞漿的核酸傳感器[6-7]。此外，IFN基因刺激因子(stimulator of interferon gene，STING)和DNA依賴的IFN調(diào)節(jié)因子激活因子(DNA dependent activator of IFN regulatory factor，DAI)在外界病原或者自身胞漿DNA作用下也可產(chǎn)生I型IFN[7-8]。

STING是一種進(jìn)化上高度保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，它能夠活化下游的IFN調(diào)節(jié)因子3轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)移至胞核，在核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(nuclear factor Kappa B，NF-κB)的共同作用下，轉(zhuǎn)錄IFNA和IFNB基因，進(jìn)而產(chǎn)生Ⅰ型IFN[7-8]。2014年剛剛被命名的一種單基因AUID——嬰幼兒起病的STING相關(guān)血管病(STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI)，由于編碼STING的TMEM173基因功能增強(qiáng)性突變，STING持續(xù)活化，最終導(dǎo)致IFN產(chǎn)生不斷增多[9]。

另一種基因異質(zhì)性AUID——Aicardi-Goutières綜合征(Aicardi-Goutières syndrome，AGS)則以IFN基因上調(diào)為特征。由于編碼核酸酶的基因突變，致內(nèi)源性核酸堆積，通過(guò)RIG1和MDA5感應(yīng)，最終導(dǎo)致I型IFN產(chǎn)生[10-11]。

上游信號(hào)

研究發(fā)現(xiàn)，脊柱軟骨發(fā)育不良伴免疫失調(diào)(SPENCDI)患者的Ⅰ型IFN水平升高，但是具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚[10，12-13]。SPENCDI患者表現(xiàn)為骨骼發(fā)育不良、顱內(nèi)鈣化和痙攣，并且易患系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[10，12-13]。其致病基因?yàn)锳CP5純合突變，ACP5編碼酸性磷酸鹽(TRAP)[10，12-13]。在健康人群中，TRAP可水解多種物質(zhì)包括核苷酸、磷酸化蛋白和骨橋蛋白。骨橋蛋白作為一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在I型IFN產(chǎn)生中發(fā)揮了一定作用。研究認(rèn)為，ACP5基因突變所導(dǎo)致的TRAP功能缺陷，使得骨橋蛋白堆積增多，進(jìn)而引起IFN產(chǎn)生失調(diào)[10，12-13]。TRAP也可以通過(guò)RIG1信號(hào)識(shí)別通路致IFN產(chǎn)生增加[10，12-13]。

SPENCDI和AGS患者都易患SLE?，F(xiàn)已有研究報(bào)道，SLE的單基因型包括C1q、C1r、C1s、C4、DNase1、TREX1和ACP5，患者表現(xiàn)為SLE特征性臨床表型譜[10]。諸多證據(jù)提示了IFN在SLE發(fā)病中的作用，例如IFN治療患者可能出現(xiàn)狼瘡樣表現(xiàn)，兒童SLE存在IFN基因標(biāo)記上調(diào)[10]。但是，由于SLE臨床表型差異非常大，所以其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，IFN可能只在其中發(fā)揮了部分作用。

另有一種單基因全身型膿皰性銀屑病，與TLR依賴的IFN產(chǎn)生途徑失調(diào)有關(guān)。這種全身型膿皰性銀屑病由于AP1S3基因突變，引起編碼蛋白適應(yīng)性蛋白復(fù)合物1(AP1)功能失調(diào)，進(jìn)而使TLR3胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)下調(diào)，抑制下游信號(hào)，最終導(dǎo)致I型IFN產(chǎn)生增加[14]。

受體和下游信號(hào)

Ⅰ型IFN通過(guò)IFN異二聚體受體(IFNAR)發(fā)揮作用，后者表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞表面[6]。IFNAR1和IFNAR2二聚化后使酪氨酸激酶家族成員TYK2和JAK1磷酸化，繼而活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)，最終使IFN刺激基因轉(zhuǎn)錄增加[6]。IFN還具有自我強(qiáng)化的作用，使IFN產(chǎn)生不斷增加[6]。JAK抑制劑可以阻斷IFN不斷增加的正循環(huán)，達(dá)到治療疾病的效果。臨床上可以觀察到某些SAVI患者應(yīng)用JAK抑制劑治療有效，并且IFNB1基因轉(zhuǎn)錄下降，也充分證實(shí)了這一理論[9]。

IFN的負(fù)調(diào)節(jié)主要通過(guò)3個(gè)過(guò)程。一是下調(diào)細(xì)胞表面IFNAR，可通過(guò)促炎因子、TLR、氧化和代謝應(yīng)激等促進(jìn)內(nèi)化而實(shí)現(xiàn)[15]。二是誘導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)子SOCS1、SOCS3和USP18，這些介質(zhì)均在IFN的負(fù)調(diào)節(jié)循環(huán)中產(chǎn)生[15]。SOCS1/3與STAT競(jìng)爭(zhēng)性抑制，USP18則可取代JAK1，均可與IFNAR相結(jié)合[15]。三是微小RNA的產(chǎn)生將對(duì)IFN基因轉(zhuǎn)錄起到調(diào)節(jié)作用[15]。

最近的報(bào)道涉及了一個(gè)家族中3名成員，該3名成員均患有特發(fā)性基底節(jié)區(qū)鈣化，與SPENCDI和AGS患者類似。全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)ISG15基因常染色體隱性突變[16]。ISG15基因編碼胞內(nèi)泛素樣修飾子ISG15，其功能缺陷導(dǎo)致USP18蛋白水解，繼而引起IFN基因標(biāo)記上調(diào)[16]。此前，曾報(bào)道3例散發(fā)ISG15功能喪失性突變的患者，臨床表現(xiàn)為卡介苗接種后出現(xiàn)播散性結(jié)核感染，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與IFN-γ產(chǎn)生不足有關(guān)[17]。再進(jìn)一步行回顧性分析后，發(fā)現(xiàn)這3例患者均有特發(fā)性基底節(jié)區(qū)鈣化，并有IFN-ɑ/β水平上調(diào)[16]。

干擾素介導(dǎo)自身炎癥性疾病的臨床特征

在外源性病原進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)調(diào)動(dòng)起適應(yīng)性免疫的同時(shí)，也產(chǎn)生了大量IFN。Ⅰ型IFN可以抑制炎癥細(xì)胞因子合成(主要是IL-1)[7]，而IFN失調(diào)反過(guò)來(lái)卻可能導(dǎo)致自身炎癥臨床表現(xiàn)。由于Ⅰ型IFN信號(hào)導(dǎo)致的基因轉(zhuǎn)錄持續(xù)而顯著的表達(dá)稱為“IFN標(biāo)記”，這是IFN介導(dǎo)的疾病(或稱IFN病)最大的特點(diǎn)[18]。以下是幾種新近被闡明的IFN介導(dǎo)的AUID。

蛋白酶體相關(guān)自身炎癥綜合征

蛋白酶體相關(guān)自身炎癥綜合征(PRoteasome-associated autoinflammatory syndromes，PRAAS)是由PMSB8基因功能喪失性突變所致，包括3種疾?。褐袟l-西村綜合征(Nakajo-Nishimura syndrome，NNS)，關(guān)節(jié)攣縮-肌萎縮-小細(xì)胞貧血-脂膜炎相關(guān)脂營(yíng)養(yǎng)不良(joint contractures，muscle atrophy，microcytic anemia，and panniculitis-induced lipodystrophy，JMP)綜合征，以及慢性非典型中性粒細(xì)胞性皮炎伴脂營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)熱(chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature，CANDLE)[19-22]。PRAAS多數(shù)幼年起病，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、皮疹(環(huán)形紅斑、結(jié)節(jié)紅斑樣脂膜炎)、眼瞼水腫、肝大、肌炎、關(guān)節(jié)痛伴小關(guān)節(jié)攣縮、無(wú)癥狀性基底節(jié)區(qū)鈣化或偶可出現(xiàn)智力障礙。典型脂營(yíng)養(yǎng)不良可見(jiàn)于發(fā)生慢性紅斑、脂膜炎或者肌炎的部位。激素治療部分有效，但是仍然缺乏完全有效的治療手段[22]。3種疾病NNS、JMP綜合征和CANDLE的異同比較見(jiàn)表1。

PRAAS患者不僅有IFN標(biāo)記升高，還有IL-6水平升高，并且常可檢出各種自身抗體，但是卻沒(méi)有自身免疫的特點(diǎn)[20-22]。PMSB8是免疫蛋白酶體的亞單位，免疫蛋白酶體是一種由IFN誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白降解復(fù)合物，在抗原呈遞中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。高IFN標(biāo)記水平和蛋白酶體功能失調(diào)之間的具體分子機(jī)制尚不清楚。由于PRAAS對(duì)其他治療反應(yīng)不佳，目前臨床上已經(jīng)開(kāi)始試用針對(duì)阻斷IFN信號(hào)的治療[23]。

嬰幼兒起病的STING相關(guān)血管病

SAVI是一種2014年新報(bào)道的血管病/炎綜合征，由于TMEM173STING基因功能增強(qiáng)性突變所致[9，24]。SAVI患者通常幼年起病，表現(xiàn)為皮膚小血管炎或微動(dòng)脈血栓。其他臨床表現(xiàn)包括毛細(xì)血管擴(kuò)張、潰瘍或膿皰疹，主要發(fā)生在肢體末端如指端、耳廓、鼻等，重者可導(dǎo)致肢端壞疽。許多患者還可以出現(xiàn)進(jìn)行性并且可能致死性間質(zhì)性肺病。也可出現(xiàn)肌炎。自身抗體比較常見(jiàn)，各種各樣，與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，可能由其他基因因素調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和顱內(nèi)鈣化在SAVI患者并不常見(jiàn)[25]。

表1　3種蛋白酶體相關(guān)自身炎癥綜合征比較

NNS：中條-西村綜合征；JMP：關(guān)節(jié)攣縮-肌萎縮-小細(xì)胞貧血-脂膜炎相關(guān)脂營(yíng)養(yǎng)不良；CANDLE：慢性非典型中性粒細(xì)胞性皮炎伴脂營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)熱

如前所述，STING通過(guò)活化IRF3使IFN-β轉(zhuǎn)錄增加。所有SAVI患者都表現(xiàn)為血中持續(xù)高水平IFN標(biāo)記。目前已有臨床應(yīng)用JAK抑制劑Baricitinib阻斷IFN信號(hào)以達(dá)到治療SAVI的目標(biāo)[23]。

Aicardi-Goutières綜合征

AGS是指一組由于胞漿核苷酸功能失調(diào)所致的亞急性腦脊髓炎伴大腦鈣化和白質(zhì)病變。AGS患者首診通常不在AUID門診，其臨床表現(xiàn)與宮內(nèi)感染或先天性感染非常相似。AGS患者臨床表現(xiàn)為腦脊液淋巴細(xì)胞異常增多和基底節(jié)區(qū)鈣化，隨之出現(xiàn)亞急性無(wú)力、癲癇、癱瘓以及長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能障礙[26-27]。AGS的發(fā)病機(jī)制是由于基因突變導(dǎo)致其編碼的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA代謝的關(guān)鍵酶活性下降，繼之胞內(nèi)核苷酸堆積，刺激細(xì)胞應(yīng)激并觸發(fā)危險(xiǎn)感受器，最終導(dǎo)致Ⅰ型IFN產(chǎn)生。功能喪失性基因突變包括TREX1、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A、SAMHD1、ADAR，將導(dǎo)致AGS臨床表現(xiàn)1-6型(表2)。而另一種細(xì)胞RNA感受器IFIH1(編碼MDA5)基因功能喪失性突變將導(dǎo)致另一種表現(xiàn)更復(fù)雜多樣的AGS臨床表型(表2)[28]。AGS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)包括凍瘡樣皮疹和網(wǎng)狀青斑，通常在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)之后出現(xiàn)[27]。

雖然PRAAS患者也可以出現(xiàn)基底節(jié)區(qū)鈣化，但是PRAAS患者極少出現(xiàn)腦白質(zhì)病變和癲癇，提示IFN通路上調(diào)在不同的IFN介導(dǎo)的AUID和不同的器官損害上有所不同[23]。

其他新確定的干擾素介導(dǎo)自身炎癥性疾病

另外兩種新確定的IFN介導(dǎo)的AUID：ISG15缺陷癥和SPENCDI，分別詮釋了IFN介導(dǎo)的臨床表型可以與免疫缺陷和自身免疫同時(shí)存在(表2)。

ISG15是一種IFN反應(yīng)基因，在阻斷IFN正反饋鏈中具有重要作用。ISG15缺陷導(dǎo)致IFN過(guò)量產(chǎn)生，產(chǎn)生各種癥狀性基底節(jié)鈣化，與AGS癥狀相似[16-17]。然而，ISG15缺陷癥有一組亞型患者，在注射卡介苗之后，顯著缺乏對(duì)IFN-γ的反應(yīng)，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的嚴(yán)重分支桿菌感染[17]，體現(xiàn)了自身炎癥與免疫缺陷可以同時(shí)出現(xiàn)。

編碼TRAP的ACP5基因功能喪失性突變將導(dǎo)致SPENCDI患者出現(xiàn)中軸骨發(fā)育不良、大腦鈣化和免疫失調(diào)綜合征[12-13]。這些患者的外周血同樣具有強(qiáng)烈的IFN標(biāo)記，雖然也可以出現(xiàn)幼年期發(fā)熱，但他們的炎癥表型卻是以自身抗體介導(dǎo)的病理過(guò)程，即溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎和SLE[23]。這種疾病表現(xiàn)出自身炎癥與自身免疫同時(shí)存在的特點(diǎn)。

干擾素介導(dǎo)與白細(xì)胞介素-1介導(dǎo)自身炎癥性疾病間差異

IL-1介導(dǎo)的AUID包括了大多數(shù)已經(jīng)較為人所熟知的單基因AUID，例如FMF、冷炎素相關(guān)周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)、Majeed綜合征等，全身炎癥反應(yīng)突出，表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛/炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹或紅斑疹、漿膜炎等，發(fā)作時(shí)血白細(xì)胞升高、急相反應(yīng)物質(zhì)升高，鮮有自身抗體陽(yáng)性，IL-1阻滯劑療效顯著，或應(yīng)用TNF拮抗劑和IL-6拮抗劑也有效。而近幾年新認(rèn)識(shí)的IFN介導(dǎo)的AUID則與之不同，主要表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)鈣化、腦白質(zhì)病變、脂膜炎或結(jié)節(jié)紅斑、肌炎、血管炎/病和間質(zhì)性肺病等，發(fā)作時(shí)血白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞減少，急相反應(yīng)物質(zhì)只有在重癥者升高，并且常伴各種各樣自身抗體，目前現(xiàn)有的針對(duì)IL-1、IL-6和TNF的生物制劑無(wú)效或者僅部分有效，可以嘗試應(yīng)用JAK抑制劑。兩組疾病之間的異同比較見(jiàn)表3[23]。

對(duì)IFN介導(dǎo)的AUID的研究揭示了自身炎癥、自身免疫和免疫缺陷三者之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互聯(lián)系，三者之間的界限越來(lái)越模糊，同時(shí)也提高了對(duì)AUID的診治水平。

表2　單基因干擾素介導(dǎo)的自身炎癥性疾病

AGS：Aicardi-Goutières綜合征；PRAAS：蛋白酶體相關(guān)自身炎癥綜合征；SAVI：嬰幼兒起病的STING相關(guān)血管??；SPENCDI：脊柱軟骨發(fā)育不良伴免疫失調(diào)；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)

表3　白介素-1與干擾素介導(dǎo)的自身炎癥性疾病臨床比較

小　　結(jié)

隨著新的單基因AUID不斷被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)，自身炎癥的概念也在不斷發(fā)生變化。本文綜述了一組新的AUID——IFN介導(dǎo)的AUID(IFN病)，由于IFN信號(hào)過(guò)量致病，主要表現(xiàn)為血管炎/病、大腦鈣化、各種肺部疾患和伴發(fā)各種自身抗體。雖然導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫失調(diào)重疊存在的機(jī)制尚不完全清楚，臨床上可以通過(guò)檢測(cè)IFN水平并嘗試應(yīng)用IFN阻滯劑來(lái)治療IFN病[23]。應(yīng)進(jìn)一步研究環(huán)境因素和內(nèi)源性因素的差異，確定新的炎性介質(zhì)，并探明導(dǎo)致器官特異性炎癥的發(fā)病基礎(chǔ)。對(duì)于罕見(jiàn)的單基因AUID的研究不僅可以幫助我們更多了解其他常見(jiàn)疾病，并且可以幫助我們更好地理解和治療具有過(guò)強(qiáng)自身炎癥表型的患者。

[1]Hull KM，Drewe E，Aksentijevich I，et al.The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)：emerging concepts of an autoinflammatory disorder[J].Medicine (Baltimore)，2002，81：349-368.

[2]沈敏.自身炎癥性疾病診治[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2013，7：264-271.

[3]沈敏.自身炎癥性疾病和自身免疫病[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2014，8：322-328.

[4]Goldbach-Mansky R，Kastner DL.Autoinflammation：the prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses[J].J Allergy Clin Immunol，2009，124：1141-1149.

[5]Russo RA，Brogan PA.Monogenic autoinflammatory diseases[J].Rheumatology (Oxford)，2014，53：1927-1939.

[6]Hall JC，Rosen A.Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity[J].Nat Rev Rheumatol，2010，6：40-49.

[7]González-Navajas JM，Lee J，David M，et al.Immunomodulatory functions of type I interferons[J].Nat Rev Immunol，2012，12：125-135.

[8]Ishikawa H，Barber GN.The STING pathway and regulation of innate immune signaling in response to DNA pathogens[J].Cell Mol Life Sci，2011，68：1157-1165.

[9]Liu Y，Jesus AA，Marrero B，et al.Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome[J].N Engl J Med，2014，371：507-518.

[10] Crow YJ.Type I interferonopathies：a novel set of inborn errors of immunity[J].Ann NY Acad Sci，2011，1238：91-98.

[11] Hofer MJ，Campbell IL.Type I interferon in neurological disease-the devil from within[J].Cytokine Growth Factor Rev，2013，24：257-267.

[12] Briggs TA，Rice GI，Daly S，et al.Tartrate-resistant acid phosphatase deficiency causes a bone dysplasia with autoimmunity and a type I interferon expression signature[J].Nat Genet，2011，43：127-131.

[13] Lausch E，Janecke A，Bros M，et al.Genetic deficiency of tartrate-resistant acid phosphatase associated with skeletal dysplasia，cerebral calcifications and autoimmunity[J].Nat Genet，2011，43：132-137.

[14] Setta-Kaffetzi N，Simpson MA，Navarini AA，et al.AP1S3 mutations are associated with pustular psoriasis and impaired Toll-like receptor 3 trafficking[J].Am J Hum Genet，2014，94：790-797.

[15] Ivashkiv LB，Donlin LT.Regulation of type I interferon responses[J].Nat Rev Immunol，2014，14：36-49.

[16] Zhang X，Bogunovic D，Payelle-Brogard B，et al.Human intracellular ISG15 prevents interferon-alpha/beta over-amplification and auto-inflammation[J].Nature，2015，517：89-93.

[17] Bogunovic D，Byun M，Durfee LA，et al.Mycobacterial disease and impaired IFN-gamma immunity in humans with inherited ISG15 deficiency[J].Science，2012，337：1684-1688.

[18] Schoggins JW，Wilson SJ，Panis M，et al.A diverse range of gene products are effectors of the type I interferon antiviral response[J].Nature，2011，472：481-485.

[19] Agarwal AK，Xing C，DeMartino GN，et al.PSMB8 encoding the beta5i proteasome subunit is mutated in joint contractures，muscle atrophy，microcytic anemia，and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome[J].Am J Hum Genet，2010，87：866-872.

[20] Arima K，Kinoshita A，Mishima H，et al.Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutation causes the autoinflammatory disorder，Nakajo-Nishimura syndrome[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011，108：14914-14919.

[21] Kitamura A，Maekawa Y，Uehara H，et al.A mutation in the immunoproteasome subunit PSMB8 causes autoinflammation and lipodystrophy in humans[J].J Clin Invest，2011，121：4150-4160.

[22] Liu Y，Ramot Y，Torrelo A，et al.Mutations in proteasome subunit beta type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity[J].Arthritis Rheum，2012，64：895-907.

[23] Canna SW，Goldbach-Mansky R.New monogenic autoinflammatory diseases-a clinical overview[J].Semin Immunopathol，2015，37：387-394.

[24] Jeremiah N，Neven B，Gentili M，et al.Inherited STING-activating mutation underlies a familial inflammatory syndrome with lupus-like manifestations[J].J Clin Invest，2014，124：5516-5520.

[25] Lu W，Zhang Y，McDonald DO，et al.Dual proteolytic pathways govern glycolysis and immune competence[J].Cell，2014，159：1578-1590.

[26] Aicardi J，Goutières F.A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis[J].Ann Neurol，1984，15：49-54.

[27] Crow YJ，Chase DS，Lowenstein Schmidt J，et al.Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1，RNASEH2A，RNASEH2B，RNASEH2C，SAMHD1，ADAR，and IFIH1[J].Am J Med Genet A，2015，167A：296-312.

[28] Rice GI，del Toro Duany Y，Jenkinson EM，et al.Gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of human disease phenotypes associated with upregulated type I interferon signaling[J].Nat Genet，2014，46：503-509.